PORTARIA Nº 710, DE 27 DE JUNHO DE 2013 – Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide.

ANEXO

PROTOCOLO  CLÍNICO  E  DIRETRIZES  TERAPÊUTICAS  ARTRITE  REUMATOIDE

1  METODOLOGIA  DE  BUSCA  E  AVALIAÇÃO  DE  LITERATURA

Em  20/11/2012,  foram  realizadas  buscas  nas  bases  de  dados  Medline/Pubmed,  Embase  e  Cochrane.

Na  base  de  dados  Medline/Pubmed,  utilizando-se  os  termos  "Arthritis,  Rheumatoid/therapy"[Majr:noexp]    AND  ("2002/11/24"[PDat]:  "2012/11/20"[PDat]  AND  "humans"[MeSH  Terms]  AND  (Meta-Analysis[ptyp]  OR  systematic[sb])),  foram  encontrados  93  artigos.  Com  os  termos  "Arthritis,  Juvenile  Rheumatoid/  therapy"[Mesh]  AND  systematic[sb],  a  busca  resultou  em  71  artigos.

Na  base  de  dados  Embase,  com  os  termos  'rheumatoid  arthritis'/exp/mj  AND  'therapy'/exp/mj  AND  ([cochrane  review]/lim OR  [meta  analysis]/lim  OR  [systematic  review]/lim)  AND  [humans]/lim  AND  [embase]/lim  AND  [24-11-2002]/sd  NOT  [20-11-2012]/sd,  foram  encontrados  58  artigos.

Na  base  de  dados  Cochrane,  utilizando-se  os  termos  "rheumatoid  and  arthritis:ti"  (com  busca  limitada  ao  título),  a  busca  resultou  em  67  artigos.

Desses  289  resultados  foram  selecionados  revisões  sistemáticas/  meta-análises  e  ensaios  clínicos  randomizados  mais  recentes,  sendo  excluídos  os  trabalhos  duplicados,  os  relatos  e  séries  de  casos,  os  estudos  de  validação,  os  estudos-  piloto,  aqueles  sobre  outras  doenças,  os  com  desfechos  laboratoriais,  os  com  animais,  os  com  terapias  sem  base  fisiopatológica  ou  indisponíveis  no  Brasil,  restando  135  referências.

Com  o  objetivo  de  incluir  referências  sobre  classificação  e  tratamento  bem  como  sobre  epidemiologia  e  custo-efetividade nacionais  da  doença  também  foram  realizadas,  na  mesma  data,  buscas  na  base  de  dados  Medline/Pubmed,  utilizando-se  os  termos  ((Arthritis,  Rheumatoid[MeSH  Terms])  AND  criteria[Title])  AND  (diagnostic[  Title]  or  classification[Title]).  Dessa  busca,  resultaram  223  artigos.

Com  os  termos  ((Arthritis,  Rheumatoid[MeSH  Terms])  AND  recommendations[Title])  AND  (acr[Title]  OR  eular[Title]),  foram  encontrados  16  artigos,  e  com  os  termos  Brazil[All  Fields]  AND  ("Arthritis,  Rheumatoid"[MeSH  Terms]  OR  "Arthritis,  Rheumatoid"[All  Fields]),  324  artigos. 

Desses  563  resultados  foram  excluídos  os  duplicados,  os  relatos  e  séries  de  casos,  os  estudos  de  validação,  os  estudos-piloto,  aqueles  sobre  outras  doenças,  os  com  desfechos  laboratoriais,  os  com  animais,  os  com  terapias  sem  base  fisiopatológica  ou  indisponíveis  no  Brasil,  os  com  mais  de  10  anos  (exceto  estudos  epidemiológicos),  aqueles  em  idiomas  que  não  inglês,  português  e  espanhol,  restando  34  referências. Também  foi  utilizada  como  referência  na  elaboração  deste  Protocolo  a  compilação  UpToDate,  versão  20.8.

Os  critérios  de  busca  adotados  foram  escolhidos  com  o  objetivo  de  permitir  acesso  amplo  e  focado  aos  trabalhos  de  maior  relevância,  tendo  em  vista  a  expressiva  quantidade  de  estudos  publicados  sobre  o  tema.  Posteriormente  à  Consulta  Pública,  a  busca  adicional  de  estudos  relevantes  para  o  tema  também  foi  realizada,  sendo  acrescentadas  13  referências  bibliográficas.

2  INTRODUÇÃO

A  Artrite  reumatoide  (AR)  é  uma  doença  autoimune,  inflamatória,  sistêmica  e  crônica,  caracterizada  por  sinovite  periférica  e  por  diversas  manifestações  extra-articulares.  No  Brasil,  um  estudo  de  2004  mostrou  prevalência  de  0,46%,  representando  quase  um  milhão  de  pessoas  com  essa  doença,  o  que  confirma  o  achado  do  estudo  multicêntrico,  realizado  em  1993,  que  verificou  uma  prevalência  de  AR  em  adultos  variando  de  0,2%-1%,  nas  macrorregiões  brasileiras,  ocorrendo  predominantemente  em  mulheres  entre  a  quarta  e  sexta  décadas  de  vida  (1-4).

Apesar  de  a  etiopatogenia  de  AR  ainda  não  ser  inteiramente  conhecida,  muito  se  avançou  no  tema  nos  últimos  anos.  No  início,  a  observação  do  aumento  da  incidência  de  AR  entre  familiares,  principalmente  entre  gêmeos  monozigóticos,  sugeria  um  componente  genético  em  sua  etiopatogênese.  Com  o  avanço  dos  estudos,  foi  identificado  o  antígeno  leucocitário  humano  (human  leukocyte  antigen  –  HLA),  considerado  o  principal  fator  genético  no  desenvolvimento dessa  doença.  Diversos  alelos  de  HLA-DRB1  vêm  sendo  associados  a  AR  em  populações  variadas.  Em  estudo brasileiro  com  pacientes  em  sua  maioria  com  herança  mista,  os  principais  fatores  de  risco  para  o  desenvolvimento  de  AR foram  a  presença  dos  alelos  HLA-DRB1  SE  (shared  epitope  –  epitopo  compartilhado)  e  a  detecção  de  anticorpos  contra  peptídios  citrulinados  cíclicos  (anti-CCP)  (5).  No  entanto,  variações  fenotípicas  e  de  incidência  apontam  para  fatores  ambientais  que,  além  da  predisposição  genética,  contribuem  para  o  surgimento  da  doença,  tais  como  tabagismo  e  infecções  periodontais  (6).

A  AR  é  bastante  variável  quanto  à  apresentação  clínica,  à  gravidade  e  ao  prognóstico.  Sua  forma  clínica  mais  comum  é  a  poliartrite  simétrica  de  pequenas  e  grandes  articulações  com  caráter  crônico  e  destrutivo,  podendo  levar  a  relevante  limitação  funcional,  comprometendo  a  capacidade  laboral  e  a  qualidade  de  vida,  resultando  em  significativo  impacto  pessoal  e  social,  com  elevados  custos  indiretos,  segundo  estimativas  nacionais  (7-10).  A  associação  de  AR  a  neutropenia  e  esplenomegalia,  que  ocorre  mais  nos  casos  de  AR  de  longa  evolução,  é  chamada  de  Síndrome  de  Felty.  Dados  de  um  estudo  brasileiro  de  pacientes  com  AR  inicial  sugerem  que  a  apresentação  clínica  mais  comum  seja  a  poliartrite  aguda  (70%)  com  sinovite  persistente  nas  mãos  (91%)  e  rigidez  matinal  prolongada  (mais  de  2  horas)  (11).  A  rigidez  matinal  pode  ser  o  sintoma  inicial  e  costuma  ser  um  indício  de  doença  ativa.  As  articulações  interfalangianas  proximais  (IFP)  e  metacarpofalangianas  (MCF)  são  acometidas  em  mais  de  90%  dos  casos  (12).

A  artrite  reumatoide  juvenil  (ARJ)  é  o  nome  dado  pelo  Colégio  Americano  de  Reumatologia  à  doença  articular inflamatória  que  se  inicia  antes  dos  16  anos  de  idade  com  duração  de  pelo  menos  6  semanas.  Há  três  tipos  de  ARJ:  (a)  de  início  sistêmico  (doença  de  Still),  (b)  de  início  poliarticular  e  (c)  de  início  pauciarticular.  O  tipo  ARJ  de  início  poliarticular  apresenta  dois  subtipos:  com  fator  reumatoide  (FR)  negativo  e  com  fator  reumatoide  positivo.  Apenas  o  subtipo  poliarticular  com  FR  positivo  assemelha-se  clinicamente  a  AR  do  adulto  (13).

Mais  recentemente,  a  expressão  artrite  idiopática  juvenil  (AIJ),  criada  pela  Liga  Internacional  de  Associações  para Reumatologia,  tem  sido  utilizada  como  nomenclatura  global  para  todas  as  artrites  de  causa  desconhecida  que  se  iniciam  antes  dos  16  anos  e  que  persistem  por  pelo  menos  6  semanas.  Há  sete  tipos  de  AIJ:  (a)  artrite  sistêmica,  (b)  oligoartrite,  (c)  poliartrite  com  FR  negativo,  (d)  poliartrite  com  FR  positivo,  (e)  artrite  psoriásica,  (f)  artrite  relacionada  a  entesite  e  (g)  outras  artrites.  Atualmente,  a  AIJ  é  a  classificação  internacional  padrão  para  o  diagnóstico  das  artrites  crônicas  da  infância  de  causa  desconhecida  (13).

O  tratamento  e  o  acompanhamento  adequados  de  pacientes  com  AR  devem  seguir  as  práticas  embasadas  em evidências,  descritas  neste  Protocolo  (14,  15).

A  identificação  da  doença  em  seu  estágio  inicial  e  o  encaminhamento  ágil  e  adequado  para  atendimento  especializado  conferem  à  Atenção  Básica  um  caráter  essencial  para  um  melhor  resultado  terapêutico  e  prognóstico  dos  casos.

3  CLASSIFICAÇÃO  ESTATÍSTICA  INTERNACIONAL  DE  DOENÇAS  E  PROBLEMAS  RELACIONADOS  À  SAÚDE  (CID-10)

–  M05.0  Síndrome  de  Felty

–  M05.1  Doença  reumatoide  do  pulmão

–  M05.2  Vasculite  reumatoide

–  M05.3  Artrite  reumatoide  com  comprometimento  de  outros  órgãos  e  sistemas

–  M05.8  Outras  artrites  reumatoides  soropositivas

–  M06.0  Artrite  reumatoide  soronegativa

–  M06.8  Outras  artrites  reumatoides  especificadas

–  M08.0  Artrite  reumatoide  juvenil

4  DIAGNÓSTICO

O  diagnóstico  de  AR  é  estabelecido  com  base  em  achados  clínicos  e  exames  complementares.  Nenhum  exame  isoladamente,  seja  laboratorial,  de  imagem  ou  histopatológico,  estabelece  o  diagnóstico  (2,16).

Sem  tratamento  adequado,  o  curso  da  doença  é  progressivo,  determinando  deformidades  decorrentes  da  lassidão  ou  ruptura  dos  tendões  e  das  erosões  articulares.  Entre  os  achados  tardios,  podem-se  identificar  desvio  ulnar  dos  dedos  ou  "dedos  em  ventania",  deformidades  em  "pescoço  de  cisne"  (hiperextensão  das  articulações  IFP  e  flexão  das  interfalangianas  distais  –  IFD),  deformidades  em  "botoeira"  (flexão  das  IFP  e  hiperextensão  das  IFD),  "mãos  em  dorso  de  camelo"  (aumento  de  volume  do  punho  e  das  articulações  MCF  com  atrofia  interóssea  dorsal),  joelhos  valgos  (desvio  medial),  tornozelos  valgos  (eversão  da  articulação  subtalar),  hálux  valgo  (desvio  lateral  do  hálux),  "dedos  em  martelo"  (hiperextensão  das  articulações  metatarsofalangianas  –  MTF  e  extensão  das  IFD),  "dedos  em  crista  de  galo"  (deslocamento  dorsal  das  falanges  proximais  com  exposição  da  cabeça  dos  metatarsianos)  e  pés  planos  (arco  longitudinal  achatado)  (12).

O  acometimento  da  coluna  cervical  (C1-C2)  com  subluxação  atlantoaxial  geralmente  manifesta-se  por  dor  irradiada  para  a  região  occipital,  perda  da  lordose  fisiológica  cervical  e  resistência  à  movimentação  passiva.  Quando  sintomas  neurológicos,  como  parestesias  periféricas  ou  perda  do  controle  esfincteriano,  surgem,  a  mortalidade  é  de  50%  em  1  ano.  A  suspeita  clínica  pode  ser  comprovada  por  radiografia  de  coluna  cervical  funcional,  em  que  a  distância  entre  o  processo  odontoide  e  o  arco  anterior  de  C1  acima  de  3  mm  (ou  entre  o  processo  odontoide  e  o  arco  posterior  de  C1  abaixo  de  14  mm)  indica  aumento  de  risco  de  compressão  medular  (17,18).

As  manifestações  extra-articulares  (nódulos  reumatoides,  vasculite,  derrame  pleural,  episclerite  e  escleromalacia perfurante,  entre  outras)  correlacionam-se  com  pior  prognóstico.  Além  da  perda  de  capacidade  funcional,  pode  haver  aumento  também  da  mortalidade,  o  que  demonstra  a  gravidade  da  doença  (17).

Na  avaliação  complementar  dos  pacientes  com  AR,  a  titulação  de  autoanticorpos,  tais  como  FR  (sensibilidade  de  75%  e  especificidade  de  85%)  e  anti-CCP  (sensibilidade  de  75%  e  especificidade  de  95%)  tem  importância  diagnóstica  e  prognóstica.  Em  estudo  observacional  brasileiro,  não  houve  variação  na  prevalência  de  FR  e  anti-CCP  ao  longo  de  3  anos  de  acompanhamento  de  pacientes  com  AR  (19).  Recomenda-se  a  solicitação  de  anti-CCP  apenas  para  casos  em  que  o  FR  seja  negativo  ou  quando  haja  dúvida  diagnóstica.

Alguns  aspectos  clínicos  e  laboratoriais  estão  relacionados  à  progressão  mais  rápida  da  destruição  articular  e  devem  ser  identificados  desde  o  momento  do  diagnóstico.  Os  fatores  de  mau  prognóstico  são  sexo  feminino,  tabagismo,  baixo  nível  socioeconômico,  início  da  doença  em  idade  mais  precoce,  FR  ou  anti-CCP  em  títulos  elevados,  provas  inflamatórias  (velocidade  de  hemossedimentação  ou  proteína  C  reativa)  persistentemente  elevadas,  grande  número  de  articulações  edemaciadas,  manifestações  extra-articulares,  elevada  atividade  inflamatória  da  doença,  presença  precoce  de  erosões  na  evolução  da  doença  e  presença  do  epítopo  compartilhado,  este  um  exame  não  utilizado  na  rotina  assistencial  (16).  Critérios  de  classificação  são  adotados  por  pesquisadores  para  a  identificação  científica  de  indivíduos  com  determinada  doença,  tal  como  ocorre  em  estudos  clínicos.  Por  outro  lado,  critérios  de  diagnóstico  têm  como  objetivo  auxiliar  o  médico  assistente  a  identificar  esses  indivíduos  na  prática  clínica.  Com  frequência,  os  critérios  de  classificação  são  utilizados  também  para  o  diagnóstico.

Com  o  objetivo  de  permitir  a  classificação  de  indivíduos  com  AR,  foram  estabelecidos  critérios  pelo  American  College  of Rheumatology  –  ACR  em  1987  e,  mais  recentemente,  pelo  American  College  of  Rheumatology/European  League  Against  Rheumatism  –  ACR/EULAR  em  2010  (20-22).  As  acurácias  diagnósticas  desses  critérios  são  comparáveis,  sendo  os  últimos  mais  sensíveis  para  casos  iniciais  (23-26).  Apesar  disso,  os  critérios  de  2010  não  identificam  alguns  pacientes  classificados  pelos  critérios  de  1987,  especialmente  aqueles  com  artrite  simétrica  soronegativa  e  limitada  a  poucas  articulações  (24,27-32).

Este  Protocolo  adota  as  seguintes  recomendações  gerais  no  que  se  refere  ao  diagnóstico  de  AR  (2):

–  o  diagnóstico  de  AR  deve  ser  feito  considerando-se  achados  clínicos  e  exames  complementares;

–  o  diagnóstico  diferencial  de  AR  deve  ser  elaborado  com  atenção,  considerando-se  artrites  secundárias  a  infecções,  neoplasias  e  artrite  psoriásica,  dentre  outras;

–  a  titulação  de  FR  é  um  exame  diagnóstico  relevante,  mas  com  sensibilidade  e  especificidade  limitadas  na  AR  inicial;

–  a  titulação  de  anticorpos  contra  peptídios  citrulinados  cíclicos  (anti-CCP)  é  exame  com  sensibilidade  semelhante  à  do  FR,  mas  com  especificidade  superior,  especialmente  nos  casos  iniciais  de  AR,  devendo  ser  utilizado  apenas  se  o  FR  for  negativo  ou  em  caso  de  dúvida  diagnóstica;

–  a  avaliação  por  meio  de  marcadores  de  atividade  inflamatória  (velocidade  de  hemossedimentação  e  proteína  C  reativa)

deve  ser  solicitada  na  suspeita  clínica  de  AR;

–  radiografia  simples  deve  ser  realizada  para  avaliação  diagnóstica  e  prognóstica  de  AR;  ultrassonografia  e  ressonância  magnética  podem  ser  solicitadas  na  AR  inicial  sem  erosões  à  radiografia;

–  algum  índice  combinado  de  atividade  de  doença  (ICAD)  e  algum  instrumento  de  medida  da  capacidade  funcional,  tal  como  o  Health  Assessment  Questionnaire  (HAQ),  devem  ser  utilizados  regularmente  no  momento  do  diagnóstico  e  no  monitoramento  de  AR;    e

–  na  avaliação  inicial  de  AR,  fatores  de  mau  prognóstico  devem  ser  pesquisados.

Dessa  forma,  o  diagnóstico  de  pacientes  com  AR  deve  ser  feito  considerando-se  o  tempo  de  evolução  da  artrite,  a  presença  de  autoanticorpos,  a  elevação  de  provas  inflamatórias  e  as  alterações  compatíveis  em  exames  de  imagem,  tal  como  descrito  nos  critérios  de  classificação  ACR  1987  e  ACR/EULAR  2010  (item  5  Critérios  de  inclusão).

5  CRITÉRIOS  DE  INCLUSÃO

Serão  incluídos  neste  Protocolo  os  pacientes  que  preencherem  os  critérios  ACR  de  1987  ou  os  critérios  ACR/EULAR  de

2010  para  classificação  de  AR  (20-22).

Nos  critérios  ACR  são  necessários  quatro  dos  sete  critérios  abaixo  para  classificar  um  paciente  como  tendo  artrite  reumatoide,  sendo  que  os  critérios  de  1  a  4  devem  estar  presentes  em  pacientes  com  história  de  pelo  menos  6  semanas  de  evolução:

1.  rigidez  matinal  (nas  articulações,  com  pelo  menos  1  hora  de  duração);

2.  artrite  de  3  ou  mais  das  seguintes  áreas:  articulações  IFT  proximais,  articulações  MCF,  punhos,  cotovelos,  joelhos,  tornozelos  e  artcilações  MTF;

3.  artrite  de  mãos  (punhos,  articulações  MCF  ou  IFT  proximais);

4.  artrite  simétrica  (mesma  área  em  ambos  os  lados  do  corpo);

5.  nódulo  reumatoide  (presença  de  1  ou  mais  nódulos  subcutâneos  sobre  proeminências  ósseas  ou  superfícies  extensoras  ou  regiões  periarticulares);

6.  FR  (presente  em  qualquer  título);

7.  alterações  radiográficas  (erosões  ou  descalcificação  periarticular  em  radiografias  posteroanteriores  de  mãos  e  punhos).

Os  critérios  ACR/EULAR  (pontuação  de  pelo  menos  6  em  10)  devem  estar  presentes  em  pacientes  com  sinovite  clínica  em  pelo  menos  uma  articulação,  que  não  seja  justificada  por  outra  causa):

1.  envolvimento  articular,  excluídas  as  articulações  IFT  distais  de  mãos  e  pés,  primeiras  MTF  e  primeiras carpometacárpicas  (0-5)

–  1  articulação  grande  (ombros,  cotovelos,  quadris,  joelhos  e  tornozelos):  0

–  2  a  10  articulações  grandes  (ombros,  cotovelos,  quadris,  joelhos  e  tornozelos):  1

–  1  a  3  articulações  pequenas  (articulações  MCF,  1a  IFT,  IFT  proximais,  2a  a  5a  MTF  e  punhos):  2

–  4  a  10  articulações  pequenas  (articulações  MCF,  1ª  TF,  TF  proximais,  2ª  a  5ª  MTF  e  punhos):  3

–  mais  de  10  articulações  (pelo  menos  uma  pequena  articulação  e  grandes  articulações  temporomandibulares,  esternoclaviculares  e  acromioclaviculares):  5 

2.  sorologia  (0-3)

–  FR  e  anti-CCP  negativos:  0

–  FR  ou  anti-CCP  positivos  em  baixos  títulos  (até  3  vezes  o  limite  superior  da  normalidade):  2

–  FR  ou  anti-CCP  positivos  em  altos  títulos  (3  vezes  acima  do  limite  superior  da  normalidade):  3

3.  duração  dos  sintomas  (0-1)

–  menos  de  6  semanas:  0

–  igual  ou  superior  a  6  semanas:  1

4.  reagentes  de  fase  aguda  (0-1)

–  proteína  C  reativa  e  velocidade  de  sedimentação  globular  normais:  0

–  proteína  C  reativa  ou  velocidade  de  sedimentação  globular  alteradas:  1

Os  novos  critérios  de  classificação  de  AR  (2010)  têm  como  pré-requisito  a  exclusão  de  outras  causas  de  artrite,  no  entanto  a  maioria  dos  estudos  clínicos  utilizou  os  critérios  anteriores,  de  1987.

Assim,  com  base  na  importância  do  reconhecimento  precoce  e  do  tratamento  adequado  dos  casos  iniciais  de  AR,  optou-  se  por  manter  ambos  neste  Protocolo:  os  critérios  mais  estudados  (1987)  e  os  mais  sensíveis  para  os  casos  iniciais  (2010).

Para  ser  classificado  como  portador  de  ARJ,  o  indivíduo  deve  apresentar  artrite  de  causa  desconhecida.  Para  tanto devem  ser  excluídas  as  artrites  traumáticas,  reacionais,  infeciosas,  transitórias,  paraneoplásicas,  vasculares,  causadas  por  doenças  de  depósito  (por  exemplo,  mucopolissacaridose,  doença  de  Fabry)  entre  outras.  A  doença  deve  ter  iniciado  antes  dos  16  anos  de  idade  e  a  duração  dos  sintomas  deve  ser  igual  ou  superior  a  6  semanas  (13).

6  CRITÉRIOS  DE  EXCLUSÃO

Serão  excluídos  do  uso  de  medicamento  preconizado  neste  Protocolo  os  pacientes  que  apresentarem  contraindicação  absoluta  ao  seu  respectivo  uso  (Quadro  1).

7  CASOS  ESPECIAIS

Serão  considerados  casos  especiais  os  pacientes  com  os  seguintes  diagnósticos:  doença  reumatoide  do  pulmão,  vasculite  reumatoide  (diagnosticadas  em  indivíduos  com  AR  e  manifestações  compatíveis)  e  ARJ.

A  doença  reumatoide  do  pulmão  e  vasculite  reumatoide  são  manifestações  extra-articulares  geralmente  graves,  tratadas com  imunossupressores.

Pulsoterapia  com  succinato  de  metilprednisolona  intravenosa,  prednisona  por  via  oral,  azatioprina  por  via  oral,  ciclosporina  por  via  oral  e  ciclofosfamida  intravenosa  são  opções  terapêuticas  (33).  Em  geral,  inicia-se  com  pulsoterapia  de  metilprednisolona  (com  ou  sem  ciclofosfamida,  dependendo  da  gravidade  das  manifestações  da  doença).  Caso  não  seja  usada  ciclofosfamida,  pode  ser  iniciada  azatioprina  ou  ciclosporina  em  associação  à  pulsoterapia.

Posteriormente,  realiza-se  redução  gradual  do  glicocorticoide,  com  o  objetivo  de  manter  a  doença  controlada  apenas  com  azatioprina,  ciclosporina  ou  ciclofosfamida  de  manutenção.

O  tratamento  da  ARJ  segue,  em  linhas  gerais,  os  mesmos  passos  da  doença  no  adulto,  mas  com  especificidades:  Inicia-  se  com  anti-inflamatórios  não  esteroides  (AINE),  sendo  o  naproxeno  o  preferencial.

Raramente,  os  AINE  conseguem  controlar  isoladamente  a  artrite.  Havendo  necessidade  de  uso  de  outro  medicamento,  deve-se  optar  pelo  metotrexato.  A  sulfassalazina,  cloroquina,  hidroxicloroquina,  leflunomida,  azatioprina,  ciclosporina,  glicocorticoide  sistêmico  ou  intra-articular  podem  ser  indicados  a  critério  clínico.  A  sulfassalazina  não  é  recomendada  para  a  forma  sistêmica.  A  ciclosporina  é  preferencialmente  recomendada  na  síndrome  de  ativação  macrofágica, ou  linfo-histiocitose  hemofagocítica.  Na  persistência  de  artrite,  após  3  a  6  meses  de  tratamento,  deve-se  iniciar  medicamento  modificador  do  curso  da  doença  (MMCD)  biológico,  entre  eles  o  adalimumabe,  etanercepte,  infliximabe,  abatacepte  e  tocilizumabe,  sendo  este  último  apenas  para  a  forma  sistêmica  (34-37).  A  associação  de  MMCD  biológicos  não  deve  ser  utilizada  (35,38-50).  Nos  casos  de  falha  ao  tratamento  com  MMCD  biológico,  deve-se  seguir  o  recomendado  no  item  "Estratégia  Terapêutica".

8  TRATAMENTO

O  tratamento  de  AR  deve  ser  iniciado  o  mais  breve  possível,  uma  vez  que  a  terapia  medicamentosa  intensiva  instituída  precocemente  previne  danos  estruturais  (erosões),  melhorando  a  capacidade  funcional  (1,10,51,52).  O  período  inicial  da  doença,  principalmente  os  doze  primeiros  meses  (AR  inicial),  configura  uma  janela  de  oportunidade  terapêutica,  isto  é,  um  momento  em  que  a  intervenção  farmacológica  efetiva  pode  mudar  o  curso  da  doença  (53).  Em  alguns  países,  o  acompanhamento  por  reumatologista  é  uma  política  assistencial  custo-efetiva  (54),  devendo  ser  o  preferencial.  Intervenções  educacionais  podem  ser  úteis  na  implementação  de  protocolos  clínicos  para  essa  doença  (55).

8.1  TRATAMENTO  NÃO  MEDICAMENTOSO

O  tratamento  não  medicamentoso  de  AR  inclui  educação  do  paciente  e  de  sua  família,  terapia  ocupacional,  exercícios,  fisioterapia,  apoio  psicossocial  e  cirurgia.  As  evidências  de  tratamento  não  medicamentoso  são  escassas,  mas  acredita-  se  que  tenha  papel  importante  na  melhora  clínica  e  funcional  dos  pacientes  (56-65).

Terapia  ocupacional  e  órteses  de  punho  e  dedos  têm  pouca  evidência  de  validade  na  AR  de  longa  data  (56,66-71).  Exercícios  contra  resistência  são  seguros  e  eficazes  na  AR,  melhorando  a  força  muscular  e  o  tempo  de  deslocamento  (72,73).

Exercícios  aeróbicos  parecem  melhorar  de  forma  discreta  a  qualidade  de  vida,  a  capacidade  funcional  e  a  dor  em pacientes  com  AR  estável,  havendo  estudos  em  andamento  sobre  o  tema  (74-78).

Fisioterapia  pode  propiciar  benefício,  havendo  ainda  grande  heterogeneidade  de  métodos  entre  os  trabalhos  disponíveis (79-84). 

Intervenções  psicológicas  são  eficazes  no  tratamento  a  curto  prazo  de  AR,  especialmente  aumentando  a  atividade  física  e  reduzindo  a  ansiedade  e  a  depressão  (85,  86).

Para  a  subluxação  atlantoaxial,  o  tratamento  cirúrgico  parece  ser  melhor  do  que  o  conservador  em  estudos observacionais  (87).

Tratamentos  cirúrgicos  de  outras  articulações  ainda  carecem  de  evidências  consistentes  (88,89).

O  benefício  da  acupuntura  ainda  é  controverso  devido  a  limitações  metodológicas  significativas  dos  estudos  realizados (90-92).

Terapias  alternativas  e  complementares  não  apresentam,  até  o  momento,  evidências  que  sustentem  a  recomendação  de  seu  uso  (93-104).

Sinovectomia  radioisotópica  (radiossinoviórtese)  parece  apresentar  eficácia  quando  comparada  ao  uso  de  glicocorticoide  intraarticular,  no  entanto  a  heterogeneidade  dos  poucos  estudos  disponíveis  restringe  essa  recomendação  de  tratamento  (105,106).

O  benefício  trazido  por  modificações  nutricionais  ainda  é  incerto,  devendo  ser  considerados  seus  possíveis  eventos  adversos,  tal  como  o  emagrecimento,  que  contribuem  para  o  grande  número  de  perdas  de  acompanhamento  nos  estudos  (107).

Em  resumo,  para  pacientes  com  AR,  inclusive  os  casos  especiais,  recomendam-se  exercício  físico  regular,  terapia  ocupacional,  órteses,  fisioterapia  e  terapia  psicológica  de  forma  individualizada.

8.2  TRATAMENTO  MEDICAMENTOSO

O  tratamento  medicamentoso  de  AR  inclui  o  uso  de  antiinflamatórios  não  esteroides  (AINE),  glicocorticoides,  medicamentos  modificadores  do  curso  da  doença  (MMCD)  –  sintéticos  e  biológicos

–  e  imunossupressores  (1,108).  O  uso  seguro  desses  fármacos  exige  o  conhecimento  de  suas  contraindicações  absolutas  (Quadro  1).

Quadro  1  –  Contraindicações  Absolutas  dos  Fármacos  Utilizados  no  Tratamento  da  Artrite  Reumatoide  (109):

Nas  várias  recomendações  de  tratamento  medicamentoso  dos  pacientes  com  AR,  o  acompanhamento  sistemático  com  progressão  de  medicamentos  em  caso  de  falha  terapêutica  é  considerado  estratégia  custo-efetiva,  uma  vez  que  mantém  os  pacientes  laboralmente  ativos,  melhorando  a  capacidade  funcional  e  a  qualidade  de  vida  a  um  custo  aceitável  para  doenças  crônicas  em  estudos  realizados  em  alguns  países  (110-118).

A  administração  de  MMCD  deve  ser  iniciada  no  momento  do  diagnóstico  de  AR.  Avaliações  clínicas  frequentes,  a  cada

30  a  90  dias,  são  recomendadas.  Em  cada  avaliação  clínica,  o  ICAD  pode  auxiliar  o  médico  no  ajuste  do  tratamento,  a  ser  realizado  quando  necessário.  O  objetivo  do  tratamento  é  manter  a  doença  em  atividade  leve  ou  remissão  segundo  um  ICAD  (1,53).  Caso  contrário,  considera-se  falha  ao  tratamento  em  uso.

As  falhas  terapêuticas  aos  MMCD  biológicos  são  classificadas  em:  (a)  falha  primária,  quando  o  medicamento  não  atinge  o  objetivo  terapêutico  em  nenhum  momento  durante  período  adequado  de  observação  (de  3  a  6  meses);  ou  (b)  falha  secundária,  quando,  após  resposta  satisfatória  inicial,  há  recidiva  da  doença,  com  piora  da  sua  atividade.  Falha  secundária  (ou  resistência  terapêutica  adquirida)  ocorre  quando  a  atividade  de  doença  moderada  ou  alta  conforme  um  ICAD  após  período  de  atividade  de  doença  baixa  ou  remissão  induzida  por  esse  mesmo  medicamento.  Esta  falha  tem  sido  atribuida  ao  surgimento  de  anticorpos  contra  a  molécula  dos  MMCD  biológicos,  que  apresentam  maior  imunogenecidade  do  que  os  MMCD  sintéticos  (119,120).

Entre  os  MMCD  sintéticos  para  o  tratamento  de  AR,  o  metotrexato  é  o  medicamento  padrão,  devendo  ser  iniciado  tão  logo  o  diagnóstico  seja  definido  (1).  Em  revisões  sistemáticas,  o  metotrexato  foi  seguro  e  eficaz  na  redução  de  sintomas,  na  incapacidade  funcional  e  no  dano  estrutural,  sendo  semelhante  a  leflunomida  e  superior  a  outros  MMCD  sintéticos  (121-124).  Para  otimizar  seu  perfil  de  segurança,  este  fármaco  deve  ser  utilizado  preferencialmente  com  ácido fólico  (125-127).

A  leflunomida  é  eficaz  no  controle  clínico  e  radiográfico  de  AR.  Em  revisão  sistemática  com  6  ensaios,  leflunomida  foi  superior  ao  placebo  na  melhora  clínica  e  radiográfica  dos  pacientes  após  6  e  12  meses  de  uso,  havendo  benefício  sustentado  com  perfil  de  segurança  comparável  aos  de  metotrexato  e  sulfassalazina  após  2  anos  de  acompanhamento  (123).  Nos  casos  de  toxicidade  em  que  se  pretende  a  reversão  farmacológica  do  efeito  da  leflunomida,  recomenda-se o  uso  de  50  g  de  carvão  ativado,  por  via  oral,  a  cada  6  horas,  durante  24  horas.

A  sulfassalazina  também  é  um  MMCD  sintético  eficaz  no  tratamento  de  AR,  como  identificado  por  Suárez-Almazor  e  colaboradores  (128)  em  revisão  sistemática  que  incluiu  mais  de  400  pacientes  de  6  ensaios  clínicos  randomizados  e  em  que  o  benefício  clínico  sobre  placebo  foi  evidenciado  e  a  melhora  radiográfica  pareceu  modesta.

A  hidroxicloroquina  apresenta  benefício  clínico  moderado  e  bom  perfil  de  segurança,  sem  evidências  consistentes  de  inibição  de  progressão  radiográfica,  como  demonstrado  em  revisão  sistemática  com  mais  de  500  pacientes  de  4  ensaios  clínicos  randomizados,  identificando  benefício  clínico  moderado  e  prevalência  de  eventos  adversos  comparáveis  aos  do  grupo  placebo  (129).

De  maneira  geral,  os  MMCD  biológicos  reduzem  a  inflamação  articular,  o  dano  estrutural  e  a  incapacidade  funcional  e  melhoram  a  qualidade  de  vida  e,  possivelmente,  a  fadiga  (130-134).  Não  há  dados  suficientes  sobre  comparações diretas  entre  agentes  biológicos  que  permitam  definir  a  superioridade  de  um  agente  sobre  o  outro  (135-138).  No  entanto,  um  MMCD  biológico  associado  a  metotrexato  é  melhor  do  que  metotrexato  isoladamente  (139).  Os  MMCD  biológicos não  devem  ser  prescritos  de  forma  associada  entre  si  pelos  riscos  de  eventos  adversos  graves  (135).  Há  risco  de  aumento  de  infecções  graves  em  pacientes  com  AR  tratados  com  MMCD  biológicos  (140-144).

No  relatório  de  recomendação  da  Comissão  Nacional  de  Incorporação  de  Tecnologias  do  Sistema  Único  de  Saúde  (CONITEC)  sobre  medicamentos  biológicos  para  o  tratamento  da  AR,  publicado  em  junho  de  2012,  foram  analisados  estudos  de  comparação  entre  eles.  Comparações  indiretas  entre  todos  os  MMDC  biológicos  foram  realizadas  em  3  estudos:  2  sobre  eficácia  e  1  sobre  segurança  (145-147).  Nos  estudos  de  eficácia,  a  medida  utilizada  foi  o  critério  ACR.  Esse  critério  é  medida  de  desfechos  em  ensaios  clínicos  e  avalia  a  melhora  na  contagem  de  articulações  dolorosas  e  edemaciadas  e  a  melhora  em  pelo  menos  3  dos  5  parâmetros  a  seguir:

–  avaliação  global  da  doença  pelo  paciente;

–  avaliação  global  da  doença  pelo  médico;

–  avaliação  da  dor  por  meio  de  escala;

–  avaliação  física  por  meio  de  questionário  sobre  incapacidade  funcional;  e

–  melhora  em  1  das  2  provas  inflamatórias  de  fase  aguda  (velocidade  de  hemossedimentação  ou  proteína  C  reativa).  Os  critérios  ACR  20,  ACR  50  e  ACR  70  indicam  melhora  em  20%,  50%  e  70%,  respectivamente,  na  contagem  de  articulações  dolorosas  e  edemaciadas,  e  de  20%,  50%  e  70%,  respectivamente,  em  pelo  menos  3  dos  5  parâmetros  citados.

O  estudo  de  Devine  e  colaboradores  (147)  avaliou  a  resposta  terapêutica,  em  6  meses,  medida  por  ACR  50  de  8  MMCD  biológicos  em  pacientes  com  AR  ativa  que  haviam  apresentado  falha  de  resposta  ao  tratamento  prévio  com  metotrexato  e  não  encontrou  diferença  significativa  entre  eles  nesse  desfecho.

O  estudo  de  Turkstra  e  colaboradores  (145)  avaliou  os  desfechos  de  eficácia  de  ACR  20,  ACR  50  e  ACR  70  de  8  MMCD biológicos  em  pacientes  com  AR  ativa,  apesar  de  tratamento  prévio  com  MMCD,  e  mostrou  que  o  certolizumabe  pegol  pode  ser  mais  eficaz  do  que  os  demais.  No  entanto,  os  resultados  de  certolizumabe  pegol  foram  imprecisos  (grande  intervalo  de  confiança  para  a  estimativa  de  efeito),  além  de  haver  diferença  no  momento  de  ajuste  de  dose  entre  os  estudos.

Quanto  aos  anti-TNF  (adalimumabe,  certolizumabe  pegol,  etanercepte,  infliximabe  e  golimumabe),  a  substituição  de  um por  outro  parece  oferecer  benefício,  no  entanto  a  verdadeira  magnitude  desse  efeito  bem  como  o  custo-efetividade  dessa  estratégia  precisam  ser  avaliados  em  estudos  delineados  especificamente  para  essas  questões.

Com  relação  à  segurança,  o  estudo  de  Singh  e  colaboradores  (148)  encontrou  os  seguintes  resultados  para  os  desfechos  avaliados:

–  eventos  adversos  graves:  o  certolizumabe  pegol  foi  associado  com  maior  número  de  eventos  adversos  graves  em  comparação  com  o  adalimumabe  e  o  abatacepte,  ao  passo  que  o  adalimumabe  apresentou  maior  taxa  de  eventos  adversos  graves  do  que  o  golimumabe.  Não  houve  diferenças  estatisticamente  significativas  entre  os  outros  agentes  biológicos  para  esse  desfecho;

–  infecções  graves:  o  certolizumabe  pegol  foi  associado  com  maior  incidência  em  comparação  ao  abatacepte,  adalimumabe,  etanercepte,  golimumabe  e  rituximabe;

–  total  de  eventos  adversos:  não  houve  diferenças  estatisticamente  significativas  entre  os  MMCD  biológicos;

–  abandono  devido  a  eventos  adversos:  não  houve  diferenças  estatisticamente  significativas  entre  os  MMCD  biológicos  quando  utilizados  na  dose  padrão.

A  meta-análise  envolveu  163  ensaios  clínicos  randomizados  com  50.010  pacientes  e  46  estudos  de  seguimento  com

11.954  pacientes  com  média  de  seguimento  de  6  e  13  meses,  respectivamente.

A  taxa  de  reativação  de  tuberculose  foi  muito  alta  (razão  de  chances  de  4,68  e  o  NNTH  (number  needed  to  treat  to  harm)  de  681.  De  forma  geral,  os  MMCD  biológicos  apresentam  taxas  elevadas  de  abandono  por  eventos  adversos  e  o  NNTH  foi  de  30  para  qualquer  efeito  adverso.  Por  exemplo,  o  certolizumabe  associou-se  com  alto  risco  de  infecções  graves,  com  razão  de  chances  de  3,5  e  NNTH  =17,  e  o  infliximabe  com  altas  taxas  de  abandono  por  eventos  adversos, com  razão  de  chances  de  2  e  NNTH=12  (146).

Em  coorte  de  5  anos  de  acompanhamento,  os  anti-TNF  (adalimumabe,  etanercepte  e  infliximabe)  não  aumentaram  o  risco  de  neoplasia  sólida  em  pacientes  com  AR  sem  história  prévia  deste  tipo  de  neoplasia  (149).  Os  anti-TNF  aumentam  o  risco  de  tuberculose,  devendo  ser  realizada,  antes  do  início  da  terapia,  pesquisa  de  infecção  ativa  ou  de  tuberculose  latente,  para  o  tratamento  apropriado.  Além  disso,  outras  possíveis  complicações  do  uso  de  anti-TNF  são  disfunção  cardíaca,  doenças  desmielinizantes,  fenômenos  autoimunes  (produção  de  autoanticorpos),  vasculites,  doença  pulmonar  intersticial  e  possível  aumento  do  risco  de  linfoma.

Em  revisão  sistemática  com  5  ensaios  clínicos  randomizados  controlados  por  placebo  ou  por  metotrexato  com  placebo,  Ruiz-Garcia  e  colaboradores  (133)  estimaram  o  NNT  de  certolizumabe  pegol  em  4  para  benefício  clínico  significativo  (ACR  50),  havendo  aumento  de  eventos  adversos  sérios,  infecções  e  hipertensão  nesse  grupo  de  participantes  de  forma  semelhante  à  de  outros  anti-TNF.  Em  outra  revisão  sistemática  com  4  ensaios  clínicos  randomizados  num  total  de  mais  de  1.500  pacientes,  Singh  e  colaboradores  (134)  estimaram  o  NNT  de  golimumabe  em  5  para  benefício  clínico  significativo  (ACR  50),  havendo  comparável  número  de  eventos  adversos  em  relação  ao  grupo  placebo  a  curto  prazo.  Não  houve  diferença  significativa  entre  os  NNT  dos  diferentes  agentes  anti-TNF.

O  rituximabe  pode  ter  seu  benefício  percebido  3  a  4  meses  após  a  última  infusão.  Os  pacientes  com  FR  ou  anti-CCP  parecem  apresentar  melhor  resposta  ao  tratamento  com  este  fármaco.  Reações  infusionais,  em  geral  leves,  podem  ocorrer  em  até  35%  dos  casos  na  primeira  administração  e  em  cerca  de  10%  na  segunda.  Infecções,  pneumonia  intersticial,  neutropenia  e  trombocitopenia  podem  ser  complicações  do  tratamento  com  rituximabe.  Os  efeitos  cardiovasculares  deste  tratamento  ainda  estão  em  estudo  (130,135,138,145-  147,150).

O  abatacepte  mostrou-se  eficaz  e  seguro  a  curto  prazo  no  tratamento  de  AR,  porém  há  necessidade  de  maior  tempo  de  observação  para  confirmação  desse  perfil  (151,  152).  Em  revisão  sistemática  com  mais  de  2.900  pacientes  de  7  ensaios clínicos  randomizados  controlados  com  placebo,  Maxwell  e  colaboradores  (151)  estimaram  o  NNT  de  abatacepte  em  5  para  um  benefício  clínico  significativo  (ACR  50),  havendo  melhora  estatística  também  sobre  progressão  radiográfica  identificada  após  12  meses  de  acompanhamento  em  um  estudo.

O  tocilizumabe,  a  curto  prazo,  reduz  a  atividade  de  doença  e  melhora  a  capacidade  funcional  do  doente,  havendo,  no  entanto,  aumento  significativo  nos  níveis  de  colesterol  e  nos  eventos  adversos  demonstrado  nos  estudos  iniciais  (153,154).  Em  revisão  sistemática  com  mais  de  3.300  participantes  de  8  ensaios  clínicos  randomizados,  Singh  e  colaboradores  (153)  estimaram  uma  probabilidade  11  vezes  maior  de  os  pacientes  em  uso  de  tocilizumabe  na  dose  de  8  mg/kg  atingirem  remissão  clínica  do  que  os  pacientes  em  uso  de  placebo,  sem  um  poder  suficientemente  grande  para  conhecimento  do  perfil  de  segurança  a  longo  prazo.

Outros  fármacos,  como  anakinra,  sais  de  ouro  e  tacrolimo,  têm  sido  estudados  no  tratamento  de  AR,  no  entanto  a  desfavorável  relação  risco-benefício  que  apresentam  nas  situações  mais  frequentes  de  uso  restringe  sua  aplicabilidade  assistencial  (138,  155-161).  Glicocorticoides  sistêmicos  (prednisona  e  prednisolona)  associados  a  MMCD  sintéticos  ou  biológicos,  principalmente  quando  usados  no  início  do  tratamento  de  AR,  reduzem  sintomas  e  progressão

radiográfica,  mesmo  depois  da  suspensão  do  seu  uso  (162-167).  A  prednisolona  é  o  metabólito  ativo  da  prednisona  após  sua  ativação  hepática.  Com  isso,  a  prednisolona  pode  ser  utilizada  preferencialmente  em  pacientes  com  doenças  hepáticas  que  diminuam  a  ativação  da  prednisona.  Além  disso,  suas  apresentações  em  solução  oral  permite  melhor  adequação  da  dose  no  tratamento  de  pacientes  pediátricos.  A  suplementação  com  cálcio  e  vitamina  D  deve  ser  considerada  no  caso  de  uso  de  glicocorticoide  por  mais  de  3  meses,  bem  como  a  com  bisfosfonados  nos  pacientes  com  fatores  de  risco  para  fraturas,  conforme  Protocolo  Clínico  e  Diretrizes  Terapêuticas  da  Osteoporose,  do  Ministério  da  Saúde.  Glicocorticoide  intra-articular  pode  ser  utilizado  até  4  vezes  ao  ano  nos  casos  de  sinovite  persistente  de  poucas  articulações.  Na  indicação  da  associação  de  glicocorticoide  e  AINE,  recomenda-se  o  uso  de  inibidor  de  bomba  de  próton  (por  exemplo,  omeprazol)  para  proteção  gástrica  (1).

Os  AINE  são  superiores  a  paracetamol  no  controle  sintomático  de  AR  (168).  Esses  fármacos  devem  ser  usados  com cautela  nos  pacientes  com  AR  e  história  de  doença  péptica  pelo  aumento  do  risco  de  complicações  nessa  população  (169-171).  Em  pacientes  com  insuficiência  renal  moderada  a  grave  ou  doença  cardiovascular  estabelecida,  o  se  recomenda  o  uso  de  AINE  (172).  O  uso  combinado  de  analgésicos,  AINE,  opioides  e  neuromoduladores  antidepressivos,  anticonvulsivantes  e  relaxantes  musculares)  não  foi  superior  ao  uso  isolado  de  AINE  em  pacientes  com  AR,  não  sendo  recomendado  neste  Protocolo  (173-175).  Analgésicos  opioides  em  baixas  doses  e  por  menos  de  6  semanas  parecem ser  eficazes  para  alguns  pacientes  com  AR,  mas  os  frequentes  eventos  adversos  podem  inviabilizar  seu  uso  (176).  A

indicação  de  opioides  deve  seguir  as  recomendações  do  Protocolo  Clínico  e  Diretrizes  Terapêuticas  da  Dor  Crônica,  doMinistério  da  Saúde.

A  azatioprina  e  a  ciclosporina  também  apresentam  evidência  de  benefício  clínico  na  AR,  no  entanto  seu  uso  é  bastante  limitado  em  função  de  eventos  adversos  de  longo  prazo  e  da  superioridade  terapêutica  dos  MMCD  (177,178).  A  azatioprina  ou  a  ciclosporina  podem  ser  utilizadas  como  tratamento  de  manifestações  extra-articulares  graves,  tais  como  doença  reumatoide  do  pulmão  e  vasculite  reumatoide  (179,180)  e  nos  casos  de  ARJ.

Pulsoterapia  com  succinato  de  metilprednisolona  ou  de  ciclofosfamida  deve  ser  utilizada  apenas  em  caso  de  manifestações  extra-articulares  graves  (risco  de  vida  ou  perda  funcional),  tais  como  doença  reumatoide  do  pulmão  e  vasculite  reumatoide  (181).

Contraceptivos  orais,  inclusive  estrógenos,  não  parecem  afetar  a  progressão  da  doença  nem  apresentam  contraindicações  específicas  ao  uso  em  pacientes  com  AR  (182,  183).

Imunização  deve  ser  recomendada  conforme  o  Programa  Nacional  de  Imunizações,  havendo  restrição  quanto  ao  uso  de vacinas  com  agentes  vivos  nos  pacientes  em  terapia  imunomoduladora  (184).

Cerca  de  50%  a  80%  das  mulheres  melhoram  da  doença  durante  a  gestação  e  aproximadamente  90%  apresentam  reativação  nos  primeiros  3  meses  após  o  parto.  Alguns  medicamentos,  como  metotrexato  e  leflunomida,  são  contraindicados  de  forma  absoluta  na  gestação  e  amamentação  (categoria  X).  Azatioprina  (categoria  D),  ciclofosfamida  (categoria  D)  e  ciclosporina  (categoria  C)  não  devem  ser  usados  na  gestação.  Glicocorticoides  em  baixas  doses  (até  20  mg/dia  de  prednisona)  podem  ser  administrados  durante  a  gestação  sem  maiores  riscos  de  complicações.  Devem  ser  evitadas  doses  altas  (equivalentes  a  1  mg/kg/dia  de  prednisona)  na  gestação  (categoria  C).

Os  AINE  não  devem  ser  utilizados  na  concepção  e  no  terceiro  trimestre  pelo  risco  de  complicações  na  implantação  e  no  desenvolvimento  cardiovascular  fetal  (categoria  C).  Os  anti-TNF  parecem  seguros  na  gestação  (categoria  B),  embora  os  riscos  de  defeitos  congênitos  ainda  estejam  sendo  esclarecidos.  Abatacepte,  rituximabe  e  tocilizumabe  devem  ser  evitados  na  gestação  e  amamentação  (categoria C).  Hidroxicloroquina,  cloroquina  e  sulfassalazina  podem  ser  indicados  com  segurança  na  gestação  (categoria  B).  Durante  a  amamentação,  AINE  (exceto  ácido  acetilsalicílico),  glicocorticoide  (prednisona  até  20  mg/dia),  sulfassalazina,  hidroxicloroquina  e  cloroquina  podem  ser  empregados.  No  entanto,  para  se  evitar  toxicidade  do  lactente,  azatioprina,  ciclosporina,  ciclofosfamida,  metotrexato  e  leflunomida  não  devem  ser  utilizados  (185).

8.3  ESTRATÉGIA  TERAPÊUTICA

Como  definido  no  relatório  de  recomendação  da  Comissão  Nacional  de  Incorporação  de  Tecnologias  do  Sistema  Único  de  Saúde  (CONITEC)  sobre  medicamentos  biológicos  para  o  tratamento  da  AR,  as  estratégias  terapêuticas  deste  Protocolo  estão  alinhadas  ao  referido  relatório. 

–  Adalimumabe:  seringas  preenchidas  de  40  mg.

–  Certolizumabe  pegol:  seringas  preenchidas  de  200  mg.

–  Etanercepte:  frascos-ampola  de  25  e  50  mg;  seringas  preenchidas  de  50  mg.

–  Infliximabe:  frascos-ampola  de  100  mg/10ml.

–  Golimumabe:  seringas  preenchidas  de  50  mg.

–  Abatacepte:  frascos-ampola  de  250  mg.

–  Rituximabe:  frascos-ampola  de  500  mg.

–  Tocilizumabe:  frascos-ampola  de  80  mg.  Imunossupressores

–  Ciclosporina:  cápsulas  de  10,  25,  50  e  100  mg;  solução  oral  de  100  mg/ml  em  frascos  de  50  ml.

–  Ciclofosfamida:  frascos-ampola  de  200  ou  1.000  mg.

–  Azatioprina:  comprimidos  de  50  mg.

8.5  ESQUEMAS  DE  ADMINISTRAÇÃO 

Ibuprofeno

Em  adultos,  devem  ser  utilizados  600  a  2.700  mg/dia,  por  via  oral,  divididos  em  três  administrações,  ou  seja,  de  8/8  horas  (utilizar  a  menor  dose  pelo  menor  tempo  possível).  Considerar  o  uso  de  inibidor  da  bomba  de  prótons  (20  mg/dia  de  omeprazol)  para  minimizar  efeitos  gastrointestinais  do  AINE.  Em  crianças  com  mais  de  6  meses,  devem  ser  utilizados

15  a  30  mg/kg/dia,  por  via  oral,  também  divididos  de  8/8  horas  e  utilizando  a  menor  dose  pelo  menor  tempo  possível.  Naproxeno

Deve-se  iniciar  com  500  a  1.000  mg/dia,  por  via  oral,  divididos  em  até  duas  administrações  (utilizar  a  menor  dose  pelo  menor  tempo  possível).  Em  crianças  com  ou  mais  de  2  anos  de  idade,  devese  iniciar  com  10  mg/kg/dia  em  duas  administrações  (dose  máxima:    1.000  mg/dia).

Considerar  o  uso  de  inibidor  da  bomba  de  prótons  (20  mg/dia  de  omeprazol)  para  minimizar  efeitos  gastrointestinais  do AINE.

Metilprednisolona  (acetato)

Devem  ser  utilizados  40  a  80  mg,  intra  ou  periarticular,  a  cada  3  meses.  Em  crianças,  deve-se  observar  a  dose  de  0,5  a

1,0  mg/kg/articulação. 

  Metilprednisolona  (succinato)

Devem  ser  utilizados  1.000  mg/dia,  por  via  intravenosa  (administrados  durante  pelo  menos  2  horas),  por  3  dias  consecutivos  (pulsoterapia).

Prednisona/prednisolona

Deve-se  iniciar  com  até  0,3  mg/kg/dia,  por  via  oral,  divididos  em  duas  a  três  administrações,  e  reduzir,  gradativamente,  conforme  melhora  sintomática  (utilizar  a  menor  dose  pelo  menor  tempo  possível);  excepcionalmente,  doses  elevadas  (1  mg/kg/dia),  por  via  oral,  devem  ser  empregadas  em  caso  de  manifestações  graves.

Metotrexato

Deve-se  iniciar  com  10  a  15  mg/semana,  por  via  oral,  por  via  subcutânea  ou  intramuscular,  e  aumentar  5  a  7,5  mg/mês  até  25  mg/semana  em  três  meses  de  uso.  Em  crianças,  a  partir  dos  2  anos  de  idade,  deve-se  iniciar  com  5  mg/m2/semana,  podendo  chegar  a  15  mg/m2/semana.  Tanto  para  adultos  quanto  para  crianças  deve-se  utilizar  a  menor  dose  eficaz  e  associar  a  ácido  fólico,  por  via  oral,  5  a  10  mg/semana.

Sulfassalazina

Deve-se  iniciar  com  500  mg/dia  e,  após  uma  semana,  devese  aumentar  a  dose  até  2.000  a  3.000  mg/dia,  por  via  oral,  divididos  em  duas  a  três  administrações.  Em  crianças,  a  partir  dos  6  anos  de  idade,  deve-se  iniciar  com  10  mg/kg/dia  em  duas  administrações  e  chegar  a  30  a  50  mg/kg/dia  em  duas  administrações  (dose  máxima  2.000  mg/dia).

Leflunomida

Devem  ser  utilizados  20  mg/dia  ou  em  dias  alternados,  por  via  oral.  

  Hidroxicloroquina

Deve-se  iniciar  e  manter  com  6  mg/kg/dia,  por  via  oral,  até,  no  máximo,  400  mg/dia. 

  Cloroquina

Deve-se  iniciar  e  manter  com  4  mg/kg/dia,  por  via  oral,  até,  no  máximo,  250  mg/dia. 

  Adalimumabe

Deve-se  iniciar  e  manter  a  dose  com  40  mg,  por  via  subcutânea,  duas  vezes/mês.  Em  crianças,  a  partir  dos  4  anos  de

idade,  com  peso  corporal  entre  15  e  30  kg,  deve-se  administrar  20  mg,  por  via  subcutânea,  duas  vezes/mês;  e  em  crianças,  a  partir  dos  4  anos,  com  peso  corporal  acima  de  30  kg,  a  dose  é  de  40  mg,  por  via  subcutânea,  duas  vezes/mês.

Certolizumabe  pegol

Deve-se  iniciar  com  400  mg,  por  via  subcutânea,  nas  semanas  0,  2  e  4;  após,  manter  com  200  mg  duas  vezes/mês  ou

400  mg  a  cada  mês. 

  Etanercepte

Deve-se  iniciar  e  manter  a  dose  com  50  mg,  por  via  subcutânea,  a  cada  semana  (quatro  vezes/mês).  Em  crianças,  a  partir  dos  2  anos  de  idade,  com  peso  corporal  igual  ou  inferior  a  63  kg,  devese  administrar  0,8  mg/kg,  por  via  subcutânea,  a  cada  semana  (quatro  vezes/mês)  até  a  dose  máxima  de  50  mg,  por  via  subcutânea,  a  cada  semana  (quatro  vezes/mês);  em  crianças,  a  partir  dos  2  anos,  com  peso  corporal  superior  a  63  kg,  a  dose  é  de  50  mg,  por  via  subcutânea,  a  cada  semana  (quatro  vezes/mês).

Infliximabe

Deve-se  iniciar  com  3  mg/kg/dose,  por  via  intravenosa,  nas  semanas  0,  2,  6  e,  após,  manter  a  mesma  dose  a  cada  dois  meses.  Em  crianças,  a  partir  dos  6  anos  de  idade,  deve-se  iniciar  com  3  mg/kg/dose,  por  via  intravenosa,  nas  semanas 0,  2,  6  e,  após,  manter  a  mesma  dose  a  cada  dois  meses. 

Golimumabe

Deve-se  iniciar  e  manter  a  dose  com  50  mg,  por  via  subcutânea,  uma  vez/mês. 

  Abatacepte

Deve-se  iniciar  com  500  mg,  por  via  intravenosa,  nos  pacientes  com  menos  de  60  kg,  com  750  mg  nos  pacientes  com  60  a  100  kg  ou  com  1.000  mg  naqueles  com  mais  de  100  kg,  nas  semanas  0,  2  e  4  e,  após,  manter  a  mesma  dose  a  cada  mês.  Em  crianças,  a  partir  dos  6  anos  de  idade,  com  peso  corporal  inferior  a  75  kg,  devese  iniciar  com  10  mg/kg,  por  via  intravenosa,  nas  semanas  0,  2,  4  e,  após,  manter  a  mesma  dose  a  cada  mês.  Em  crianças,  a  partir  dos  6  anos,  com peso  corporal  entre  75  e  100  kg,  deve-se  iniciar  com  750  mg,  por  via  intravenosa,  nas  semanas  0,  2,  4  e,  após,  manter  a  mesma  dose  a  cada  mês.  Em  crianças,  a  partir  dos  6  anos,  com  peso  corporal  superior  a  100  kg,  deve-se  iniciar  com 1.000  mg,  por  via  intravenosa,  nas  semanas  0,  2,  4  e,  após,  manter  com  a  mesma  dose  a  cada  mês. 

  Rituximabe

Deve-se  iniciar  com  1.000  mg,  por  via  intravenosa,  nos  dias  0  e  14  e,  após,  a  cada  6  ou  mais  meses,  conforme  avaliação  de  atividade  de  doença  pelo  ICAD,  administrando  1.000  mg,  por  via  intravenosa,  nos  dias  0  e  14.

  Tocilizumabe

Deve-se  iniciar  e  manter  a  dose  com  8  mg/kg/dose  (dose  máxima  de  800  mg),  por  via  intravenosa,  a  cada  mês. 

  Ciclosporina

Em  adultos  e  crianças,  deve-se  iniciar  com  2,5  mg/kg/dia,  por  via  oral,  em  duas  administrações,  e  aumentar  0,5  a  0,75  mg/kg/dia  a  cada  dois  ou  três  meses,  caso  não  haja  resposta,  até,  no  máximo,  4  mg/kg/dia.  Em  caso  de  surgimento  de  hipertensão  arterial  sistêmica  ou  de  elevação  de  25%  ou  mais  da  creatinina  basal  (prévia  ao  início  do  tratamento),  deve-  se  reduzir  a  dose  em  25%  a  50%  e,  caso  se  mantenha  o  efeito  adverso,  suspender  o  uso.

Azatioprina

Em  adultos  e  crianças,  deve-se  iniciar  com  1  mg/kg/dia,  por  via  oral,  uma  a  duas  vezes  ao  dia,  e,  em  caso  de  não  resposta,  aumentar  0,5  mg/kg/dia  a  cada  mês  até  2,5  mg/kg/dia  (dose  máxima).

Ciclofosfamida

Deve-se  iniciar  e  manter  a  dose  com  600  mg/m2,  por  via  intravenosa,  em  pulsoterapia  mensal  por  3  a  6  meses.

8.6  TEMPO  DE  TRATAMENTO  (CRITÉRIOS  DE  INTERRUPÇÃO)

Não  há  evidências  sobre  a  melhor  estratégia  de  interrupção  de  medicamentos  para  AR.  Quando  ocorre  resposta  terapêutica  completa,  isto  é,  remissão  pelos  índices  compostos  de  atividade  de  doença,  e  sustentada,  ou  seja,  por  mais  de  6  a  12  meses,  pode-se  tentar  a  retirada  gradual  dos  medicamentos  nesta  sequência:  primeiramente  o

AINE,  seguido  pelo  glicocorticoide  e  depois  pelo  MMCD  biológico,  mantendo-se  o  uso  de  MMCD  sintético.  Caso  haja

piora  de  atividade  de  doença,  deve-se  reiniciar  o  esquema  terapêutico  anterior  e  seguir  as  recomendações  de  dose  inicial  e  de  ajuste  de  doses  e  troca  de  medicamentos  indicadas  neste  Protocolo.

8.7  BENEFÍCIOS  ESPERADOS

O  tratamento  de  AR  tem  como  benefícios  esperados  reversão  da  limitação  funcional,  melhora  da  qualidade  de  vida  e  aumento  da  sobrevida  por  meio  do  controle  da  atividade  de  doença,  da  prevenção  das  complicações  agudas  e  crônicas  e  da  inibição  da  progressão  dos  danos  estruturais  causados  pela  doença.

9  MONITORIZAÇÃO

Revisões  periódicas  para  avaliação  de  eficácia  e  segurança  do  tratamento  devem  fazer  parte  do  tratamento  dos  pacientes  com  AR  (118).  Inicialmente,  os  pacientes  devem  ser  avaliados  a  intervalos  menores  (1  a  3  meses).  Uma  vez  atingido  o  objetivo  do  tratamento  (remissão  para  AR  mais  recente  e  atividade  leve  de  doença  para  AR  de  anos  de  evolução),  intervalos  maiores  podem  ser  considerados  (6  a  12  meses).  No  entanto,  mesmo  sem  a  necessidade  de  visitas  mais  frequentes  para  avaliação  de  eficácia,  a  monitorização  de  segurança  deve  ser  observada,  ou  seja,  os  intervalos  dos  exames  laboratoriais  para  monitorização  dos  possíveis  efeitos  adversos  de  medicamentos  devem  ser  respeitados  (Quadro  2).

Quadro  2  –  Monitorização  de  Efeitos  Adversos  no  Tratamento  de  AR:

MMCD:  medicamentos  modificadores  do  curso  de  doença;  AST:  aspartato-aminotransferase/TGO:    transaminase  glutâmico-oxalacética;

ALT:  alanino-aminotransferase/TGP:    transaminase  glutâmico-pirúvica;  LSN:  limite  superior  da  normalidade;  HDL:

lipoproteína  de  densidade  alta;  LDL:  lipoproteína  de  densidade  baixa.

A  avaliação  sistemática  de  atividade  de  doença  deve  fazer  parte  do  acompanhamento  dos  pacientes  com  AR  (2,190).  Para  tanto,  índices  compostos  de  atividade  de  doença  (ICAD)  devem  ser  utilizados  (Apêndice  1).  Os  ICAD  incluem  componentes  clínicos  e  laboratoriais.

Os  principais  ICAD  são  o  índice  de  atividade  de  doença  DAS  28  (Disease  Activity  Score  28),  o  índice  simplificado  de  atividade  de  doença  SDAI  (Simplified  Disease  Activity  Index)  e  o  índice  clínico  de  atividade  de  doença  CDAI  (Clinical

Disease  Activity  Index).  Com  eles  é  possível  estimar  a  atividade  da  doença  (Quadro  3).  Existe  boa  correlação  entre  esses  ICAD,  sendo  possível  o  uso  de  qualquer  um  deles  isoladamente  (53).

Quadro  3  –  ICAD  Utilizados  no  Acompanhamento  de  Pacientes  com  AR:

DAS  28:  índice  de  atividade  de  doença  (28  articulações);

SDAI:  índice  simplificado  de  atividade  de  doença;  CDAI:  índice  clínico  de  atividade  de  doença.

Além  de  atividade  de  doença,  a  capacidade  funcional  deve  ser  periodicamente  avaliada.  O  questionário  mais  utilizado  é  o  HAQ  (Health  Assessment  Questionnaire;  0-3  pontos)  e,  nos  casos  de  ARJ,  o  CHAQ  (Apêndice  2)  (191,192).

Índices  compostos  de  atividade  de  doença  (DAS  28,  SDAI,  CDAI)  devem  ser  utilizados  a  cada  consulta;  avaliação  da

capacidade  funcional  (HAQ)  pode  ser  realizada  no  mínimo,  1  vez  por  ano.

Titulações  de  FR  e  de  anti-CCP  só  devem  ser  repetidas  dentro  dos  primeiros  dois  anos  do  diagnóstico,  caso  sejam  negativos  no  início,  já  que  podem  se  tornar  positivos,  representando  pior  prognóstico.

O  intervalo  para  solicitação  de  FR  e  anti-CCP  é  variável,  devendo  ser  considerado  o  custo  desses  exames  nessa  decisão.  Radiografias  de  mãos  e  pés  e  de  outras  articulações  acometidas  devem  ser  realizadas  anualmente.

Atualmente,  a  principal  causa  de  morte  de  pacientes  com  AR  são  as  doenças  cardiovasculares  (193).  A  identificação  e  o

controle  dos  fatores  de  risco  cardiovascular  devem  fazer  parte  da  rotina  assistencial  dos  pacientes  com  AR,  incluindo  o  controle  rigoroso  do  processo  inflamatório  sistêmico  (194).

10  ACOMPANHAMENTO  PÓS-TRATAMENTO

O  tratamento  de  AR  deve  ser  realizado  enquanto  o  paciente  dele  se  beneficiar.  Nos  raros  casos  de  remissão  após  interrupção  de  tratamento,  revisões  anuais  podem  ser  adotadas.  Nessas  consultas,  além  da  história  e  do  exame  físico,  exames  como  velocidade  de  hemossedimentação  e  proteína  C  reativa  podem  ser  solicitados.  Na  confirmação  de  reativação  da  doença,  devem-se  as  recomendações  deste  Protocolo  voltam  a  ser  aplicáveis.

11  REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem  ser  observados  os  critérios  de  inclusão  e  exclusão  de  pacientes  deste  Protocolo,  a  duração  e  a  monitorização  do  tratamento  bem  como  a  verificação  periódica  das  doses  prescritas  e  dispensadas  e  a  adequação  de  uso  dos  medicamentos.

Recomenda-se  que  o  tratamento  de  AR  seja  realizado  em  serviços  especializados,  para  fins  de  diagnóstico  e  de  seguimento,  que  contemplem  equipes  multiprofissionais  para  acompanhamento  dos  pacientes  e  de  suas  famílias.  Como  o  controle  da  doença  exige  familiaridade  com  manifestações  clínicas  próprias,  recomenda-se  que  o  médico  responsável  pelo  tratamento  tenha  experiência  e  seja  treinado  nessa  atividade,  devendo  ser  preferencialmente  reumatologista.

Para  a  administração  dos  MMCD  biológicos,  recomenda-se  a  criação  de  centros  de  referência  para  aplicação,  com  vistas  à  maior  racionalidade  do  uso  e  ao  monitoramento  da  efetividade  desses  medicamentos.

12  TERMO  DE  ESCLARECIMENTO  E  RESPONSABILIDADE  (TER)

É  obrigatória  a  informação  ao  paciente  ou  a  seu  responsável  legal  dos  benefícios,  potenciais  riscos  e  efeitos  colaterais  relacionados  ao  uso  de  medicamento  preconizado  neste  Protocolo.  O  TER  é  obrigatório  ao  se  prescrever  medicamento  do  Componente  Especializado  da  Assistência  Farmacêutica.

13  REFERÊNCIAS  BIBLIOGRÁFICAS

1.da  Mota  LM,  Cruz  BA,  Brenol  CV,  Pereira  IA,  Rezende-Fronza  LS,  Bertolo  MB,  et  al.  2012  Brazilian  Society  of Rheumatology  Consensus  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Ver  Bras  Reumatol.  2012  Mar-Apr;52(2):152-74.

2.da  Mota  LM,  Cruz  BA,  Brenol  CV,  Pereira  IA,  Fronza  LS,  Bertolo  MB,  et  al.  2011  Consensus  of  the  Brazilian  Society  of Rheumatology  for  diagnosis  and  early  assessment  of  rheumatoid  arthritis.  Rev  Bras  Reumatol.  2011  May-Jun;51(3):199-219.

3.Senna  ER,  De  Barros  AL,  Silva  EO,  Costa  IF,  Pereira  LV,  Ciconelli  RM,  et  al.  Prevalence  of  rheumatic  diseases  in Brazil:  a  study  using  the  COPCORD  approach.  J  Rheumatol.  2004   Mar;31(3):594-7.

4.Marques-Neto  J,  Gonçalves  E,  Langen  L,  Cunha  M,  Radominski  S,  Oliveira  S.  Multicentric  study  of  the  prevalence  of  adult  rheumatoid  arthritis  in  Brazilian  population  samples.  Rev  Bras  Reumatol.  1993;33:169-73.

5.Usnayo  MJ,  Andrade  LE,  Alarcon  RT,  Oliveira  JC,  Silva  GM,  Bendet  I,  et  al.  Study  of  the  frequency  of  HLA-DRB1  alleles  in  Brazilian  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Rev  Bras  Reumatol.  2011  Sep-Oct;51(5):474-83.

6.Schur  P,  Firestein  G.  Pathogenesis  of  rheumatoid  arthritis.  UpToDate.  Oct,  2012  ed2012.

7.Chermont  GC,  Kowalski  SC,  Ciconelli  RM,  Ferraz  MB.  Resource  utilization  and  the  cost  of  rheumatoid  arthritis  in  Brazil.  Clin  Exp  Rheumatol.  2008  Jan-Feb;26(1):24-31.

8.Schneider  M,  Lelgemann  M,  Baerwald  C,  Braun  J,  Hammer  M,  Kern  P,  et  al.  Value  of  inpatient  care  in  rheumatoid arthritis  –  An  evidence  based  report.  Zeitschrift  fur  Rheumatologie.  2004;63(5):402-13.

9.de  Azevedo  AB,  Ferraz  MB,  Ciconelli  RM.  Indirect  costs  of  rheumatoid  arthritis  in  Brazil.  Value  Health.  2008  Sep-  Oct;11(5):869-77.

10.Bombardier  C,  Barbieri  M,  Parthan  A,  Zack  DJ,  Walker  V,  Macarios  D,  et  al.  The  relationship  between  joint  damage  and  functional  disability  in  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Ann  Rheum  Dis.  2012  Jun;71(6):836-44.

11.da  Mota  LM,  Laurindo  IM,  dos  Santos  Neto  LL.  Demographic  and  clinical  characteristics  of  a  cohort  of  patients  with early  rheumatoid  arthritis.  Rev  Bras  Reumatol.  2010  May-  Jun;50(3):235-48.

12.Venables  P,  Maini  R.  Clinical  features  of  rheumatoid  arthritis.  UpToDate2012.

13.Lehman  T.  Classification  of  juvenile  arthritis  (JRA/JIA).    UpToDate.  Sept  4,  2012  ed.

14.Helfenstein  M,  Jr.,  Halpern  AS,  Bertolo  MB.  Investigation  on  Brazilian  clinical  practices  in  rheumatoid  arthritis:  the Brazilian  rheumatoid  arthritis  clinical  practices  investigation–BRACTICE.  J  Clin  Rheumatol.  2011  Jun;17(4  Suppl  1):S1-10.

15.Pincus  T,  Yazici  Y,  Sokka  T.  Are  excellent  systematic  reviews  of  clinical  trials  useful  for  patient  care?  Nature  Clinical Practice  Rheumatology.  2008;4(6):294-5.

16.Venables  P,  Maini  R.  Diagnosis  and  differential  diagnosis  of  rheumatoid  arthritis.  UpToDate2012.

17.Schur  P,  Matteson  EL,  Turesson  C.  Overview  of  the  systemic  and  nonarticular  manifestations  of  rheumatoid  arthritis.  Up-  ToDate2012.

18.Schur  P,  Currier  B.  Cervical  subluxation  in  rheumatoid  arthritis.  UpToDate  [serial  on  the  Internet].  2012.

19.da  Mota  LM,  Santos  Neto  LL,  Pereira  IA,  Burlingame  R.  Menard  HA,  Laurindo  IM.  Autoantibodies  in  early  rheumatoid  arthritis:  Brasilia  cohort:  results  of  a  three-year  serial  analysis.  Rev  Bras  Reumatol.  2011  Dec;51(6):564-71.

20.Aletaha  D,  Neogi  T,  Silman  AJ,  Funovits  J,  Felson  DT,  Bingham  CO,  3rd,  et  al.  2010  rheumatoid  arthritis  classification  criteria:    an  American  College  of  Rheumatology/European  League  Against  Rheumatism  collaborative  initiative.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Sep;69(9):1580-8.

21.Aletaha  D,  Neogi  T,  Silman  AJ,  Funovits  J,  Felson  DT,  Bingham  CO,  3rd,  et  al.  2010  Rheumatoid  arthritis  classification  criteria:  an  American  College  of  Rheumatology/European  League  Against  Rheumatism  collaborative  initiative.  Arthritis  Rheum.  2010  Sep;62(9):2569-81.

22.Arnett  FC,  Edworthy  SM,  Bloch  DA,  McShane  DJ,  Fries  JF,  Cooper  NS,  et  al.  The  American  Rheumatism  Association 1987  revised  criteria  for  the  classification  of  rheumatoid  arthritis.  Arthritis  Rheum.  1988  Mar;31(3):315-24.

23.Varache  S,  Cornec  D,  Morvan  J,  Devauchelle-Pensec  V,  Berthelot  JM,  Le  Henaff-Bourhis  C,  et  al.  Diagnostic  accuracy  of  ACR/EULAR  2010  criteria  for  rheumatoid  arthritis  in  a  2-year  cohort.  J  Rheumatol.  2011  Jul;38(7):1250-7.

24.Britsemmer  K,  Ursum  J,  Gerritsen  M,  van  Tuyl  LH,  van  Schaardenburg  D.  Validation  of  the  2010  ACR/EULAR classification  criteria  for  rheumatoid  arthritis:  slight  improvement  over  the  1987  ACR  criteria.  Ann  Rheum  Dis.  2011 Aug;70(8):1468-70.

25.Alves  C,  Luime  JJ,  van  Zeben  D,  Huisman  AM,  Weel  AE,  Barendregt  PJ,  et  al.  Diagnostic  performance  of  the  ACR/EULAR  2010  criteria  for  rheumatoid  arthritis  and  two  diagnostic  algorithms  in  an  early  arthritis  clinic  (REACH).  Ann  Rheum  Dis.  2011  Sep;70(9):1645-7.

26.Villeneuve  E,  Nam  J,  Emery  P.  2010  ACR-EULAR  classification  criteria  for  rheumatoid  arthritis.  Rev  Bras  Reumatol. 2010  Sep-Oct;50(5):481-3.

27.Jung  SJ,  Lee  SW,  Ha  YJ,  Lee  KH,  Kang  Y,  Park  MC,  et  al.  Patients  with  early  arthritis  who  fulfil  the  1987  ACR classification  criteria  for  rheumatoid  arthritis  but  not  the  2010  ACR/EULAR  criteria.  Ann  Rheum  Dis.  2012  Jun;71(6):1097- 8.

28.Fautrel  B,  Combe  B,  Rincheval  N,  Dougados  M.  Level  of  agreement  of  the  1987  ACR  and  2010  ACR/EULAR rheumatoid  arthritis  classification  criteria:  an  analysis  based  on  ESPOIR  cohort  data.  Ann  Rheum  Dis.  2012 Mar;71(3):386-9.

29.van  der  Linden  MP,  Knevel  R,  Huizinga  TW,  van  der  Helm-van  Mil  AH.  Classification  of  rheumatoid  arthritis:  comparison  of  the  1987  American  College  of  Rheumatology  criteria  and  the  2010  American  College  of  Rheumatology/European  League  Against  Rheumatism  criteria.  Arthritis  Rheum.  2011  Jan;63(1):37-42.

30.Kaneko  Y,  Kuwana  M,  Kameda  H,  Takeuchi  T.  Sensitivity  and  specificity  of  2010  rheumatoid  arthritis  classification  criteria.  Rheumatology  (Oxford).  2011  Jul;50(7):1268-74.

31.Neogi  T,  Aletaha  D,  Silman  AJ,  Naden  RL,  Felson  DT,  Aggarwal  R,  et  al.  The  2010  American  College  of  Rheumatology/  European  League  Against  Rheumatism  classification  criteria  for  rheumatoid  arthritis:  Phase  2  methodological  report.  Arthritis  Rheum.  2010  Sep;62(9):2582-91.

32.Funovits  J,  Aletaha  D,  Bykerk  V,  Combe  B,  Dougados  M,  Emery  P,  et  al.  The  2010  American  College  of  Rheumatology/European  League  Against  Rheumatism  classification  criteria  for  rheumatoid  arthritis:  methodological  report  phase  I.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Sep;69(9):1589-95.

33.Lake  F.  Interstitial  lung  disease  in  rheumatoid  arthritis.  UpToDate.  Jun  7,  2011  ed.

34.Lehman  AJ.  Pauciarticular  onset  juvenile  idiopathic  arthritis.  UpToDate.  Apr  23,  2012  ed.

35.Lehman  T.  Polyarticular  onset  juvenile  idiopathic  arthritis:  Management.  UpToDate.  Oct  2,  2012  ed.

36.Lehman  AJ.  Systemic  onset  juvenile  idiopathic  arthritis:  Treatment.  UpToDate.  Jun  20,  2012  ed.

37.Tocilizumabe:  Bula  Profissional  de  Saúde.  2013.

38.McMahan  R,  Balfe  LM,  Greene  L.  Summary  of  AHRQ's  Comparative  Effectiveness  Review  of  Disease-Modifying Antirheumatic  Drugs  for  Children  with  Juvenile  Idiopathic  Arthritis.  J  Manag  Care  Pharm.  2012  Jan-Feb;18(1  Suppl  B):1-16.

39.Klein  A,  Kaul  I,  Foeldvari  I,  Ganser  G,  Urban  A,  Horneff  G.  Efficacy  and  safety  of  oral  and  parenteral  methotrexate  therapy  in  children  with  juvenile  idiopathic  arthritis:  an  observational  study  with  patients  from  the  German  Methotrexate  Registry.  Arthritis  Care  Res  (Hoboken).  2012  Sep;64(9):1349-56.

40.Kemper  AR,  Van  Mater  HA,  Coeytaux  RR,  Williams  JW,  Jr.,  Sanders  GD.  Systematic  review  of  disease-modifying  antirheumatic  drugs  for  juvenile  idiopathic  arthritis.  BMC  Pediatr.  2012;12:29.

41.Shenoi  S,  Wallace  CA.  Tumor  necrosis  factor  inhibitors  in  the  management  of  juvenile  idiopathic  arthritis:  an  evidence-based  review.  Paediatr  Drugs.  2010  Dec  1;12(6):367-77.

42.Gartlehner  G,  Hansen  RA,  Jonas  BL,  Thieda  P,  Lohr  KN.  Biologics  for  the  treatment  of  juvenile  idiopathic  arthritis:  a  systematic  review  and  critical  analysis  of  the  evidence.  Clin  Rheumatol.  2008  Jan;27(1):67-76.

43.van  Rossum  MA,  van  Soesbergen  RM,  Boers  M,  Zwinderman  AH,  Fiselier  TJ,  Franssen  MJ,  et  al.  Long-term  outcome  of  juvenile  idiopathic  arthritis  following  a  placebo-controlled  trial:  sustained  benefits  of  early  sulfasalazine  treatment.  Ann  Rheum  Dis.  2007  Nov;66(11):1518-24.

44.Takken  T,  Van  der  Net  J,  Helders  PJ.  Methotrexate  for  treating  juvenile  idiopathic  arthritis.  Cochrane  Database  Syst Rev.  2001(3):CD003129.

45.Takken  T,  Van  Der  Net  J,  Helders  PJ.  Methotrexate  for  treating  juvenile  idiopathic  arthritis.  Cochrane  Database  Syst Rev.  2001(4):CD003129.

46.Johnson  CJ,  Reilly  KM,  Murray  KM.  Etanercept  in  juvenile  rheumatoid  arthritis.  Ann  Pharmacother.  2001 Apr;35(4):464-  71.

47.Brooks  CD.  Sulfasalazine  for  the  management  of  juvenile  rheumatoid  arthritis.  J  Rheumatol.  2001  Apr;28(4):845-53.

48.Giannini  EH,  Cassidy  JT,  Brewer  EJ,  Shaikov  A,  Maximov  A,  Kuzmina  N.  Comparative  efficacy  and  safety  of  advanced  drug  therapy  in  children  with  juvenile  rheumatoid  arthritis.  Semin  Arthritis  Rheum.  1993  Aug;23(1):34-46.

49.Brewer  EJ,  Giannini  EH,  Kuzmina  N,  Alekseev  L.  Penicillamine  and  hydroxychloroquine  in  the  treatment  of  severe  juvenile  rheumatoid  arthritis.  Results  of  the  U.S.A.-U.S.S.R.  doubleblind  placebo-controlled  trial.  N  Engl  J  Med.  1986  May 15;314(20):1269-76.

50.Silverman  E,  Mouy  R,  Spiegel  L,  Jung  LK,  Saurenmann  RK,  Lahdenne  P,  et  al.  Leflunomide  or  methotrexate  for  juvenile  rheumatoid  arthritis.  N  Engl  J  Med.  2005  Apr  21;352(16):1655-66.

51.Boers  M,  Van  Tuyl  LHD,  Van  Den  Broek  M,  Kostense  PJ,  Allaart  CF.  Meta-analysis  suggests  intensive  non-biologic  combination  therapy  with  step-down  prednisolone  may  also  disconnect  disease  activity  and  damage  in  rheumatoid  arthritis.  Arthritis  and  Rheumatism.  2011;63(10).

52.Boers  M,  van  Tuyl  L,  van  den  Broek  M,  Kostense  PJ,  Allaart  CF.  Meta-analysis  suggests  that  intensive  non-biological  combination  therapy  with  step-down  prednisolone  (COBRA  strategy)  may  also  'disconnect'  disease  activity  and  damage  in  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2012  Nov  15.

53.Schur  P,  Moreland  LW.  General  principles  of  management  of  rheumatoid  arthritis.  UpToDate2012.

54.Robinson  PC,  Taylor  WJ.  Decreasing  time  to  treatment  in  rheumatoid  arthritis:  Review  of  delays  in  presentation,  referral  and  assessment.  International  Journal  of  Clinical  Rheumatology.  2011;6(2):173-87.

55.Lineker  SC,  Husted  JA.  Educational  interventions  for  implementation  of  arthritis  clinical  practice  guidelines  in  primary  care:  Effects  on  health  professional  behavior.  Journal  of  Rheumatology.  2010;37(8):1562-9.

56.Vliet  Vlieland  TP,  van  den  Ende  CH.  Nonpharmacological  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Curr  Opin  Rheumatol. 2011  May;23(3):259-64.

57.Silva  KN,  Mizusaki  Imoto  A,  Almeida  GJ,  Atallah  AN,  Peccin  MS,  Fernandes  Moca  Trevisani  V.  Balance  training (proprioceptive  training)  for  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2010(5):CD007648.

58.Forestier  R,  Andre-Vert  J,  Guillez  P,  Coudeyre  E,  Lefevre-Colau  MM,  Combe  B,  et  al.  Non-drug  treatment  (excluding  surgery)  in  rheumatoid  arthritis:  clinical  practice  guidelines.  Joint  Bone  Spine.  2009  Dec;76(6):691-8.

59.Falagas  ME,  Zarkadoulia  E,  Rafailidis  PI.  The  therapeutic  effect  of  balneotherapy:  Evaluation  of  the  evidence  from  randomized  controlled  trials.  International  Journal  of  Clinical  Practice.  2009;63(7):1068-84.

60.Stucki  G,  Cieza  A,  Geyh  S,  Battistella  L,  Lloyd  J,  Symmons  D,  et  al.  ICF  Core  Sets  for  rheumatoid  arthritis.  Journal  of Rehabilitation  Medicine,  Supplement.  2004(44):87-93.

61.Riemsma  RP,  Kirwan  JR,  Taal  E,  Rasker  JJ.  Patient  education  for  adults  with  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database Syst  Rev.  2003(2):CD003688.

62.Macfarlane  GJ,  Paudyal  P,  Doherty  M,  Ernst  E,  Lewith  G,  MacPherson  H,  et  al.  A  systematic  review  of  evidence  for  the  effectiveness  of  practitioner-based  complementary  and  alternative  therapies  in  the  management  of  rheumatic  diseases:  rheumatoid  arthritis.  Rheumatology  (Oxford).  2012  Sep;51(9):1707-13.

63.Takken  T,  van  Brussel  M,  Engelbert  RH,  Van  der  Net  J,  Kuis  W,  Helders  PJ.  Exercise  therapy  in  juvenile  idiopathic  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2008(2):CD005954.

64.Takken  T,  Van  Brussel  M,  Engelbert  RH,  Van  Der  Net  J,  Kuis  W,  Helders  PJ.  Exercise  therapy  in  juvenile  idiopathic  arthritis:  a  Cochrane  Review.  Eur  J  Phys  Rehabil  Med.  2008  Sep;44(3):287-97.

65.Epps  H,  Ginnelly  L,  Utley  M,  Southwood  T,  Gallivan  S,  Sculpher  M,  et  al.  Is  hydrotherapy  cost-effective?  A  randomised  controlled  trial  of  combined  hydrotherapy  programmes  compared  with  physiotherapy  land  techniques  in  children  with  juvenile  idiopathic  arthritis.  Health  Technol  Assess.  2005  Oct;9(39):iii-iv,  ix-x,  1-59.

66.Tuntland  H,  Kjeken  I,  Nordheim  LV,  Falzon  L,  Jamtvedt  G,  Hagen  KB.  Assistive  technology  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2009(4):CD006729.

67.Oldfield  V,  Felson  DT.  Exercise  therapy  and  orthotic  devices  in  rheumatoid  arthritis:  evidence-based  review.  Curr  Opin Rheumatol.  2008  May;20(3):353-9.

68.Metsios  GS,  Stavropoulos-Kalinoglou  A,  van  Zanten  JJCSV,  Treharne  GJ,  Panoulas  VF,  Douglas  KMJ,  et  al.  Rheumatoid  arthritis,  cardiovascular  disease  and  physical  exercise:  A  systematic  review.  Rheumatology.  2008;47(3):239-48.

69.Steultjens  EM,  Dekker  J,  Bouter  LM,  van  Schaardenburg  D,  van  Kuyk  MA,  van  den  Ende  CH.  Occupational  therapy  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2004(1):CD003114.

70.Egan  M,  Brosseau  L,  Farmer  M,  Ouimet  MA,  Rees  S,  Wells  G,  et  al.  Splints/orthoses  in  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2003(1):CD004018.

71.Steultjens  EM,  Dekker  J,  Bouter  LM,  van  Schaardenburg  D,  van  Kuyk  MA,  van  den  Ende  CH.  Occupational  therapy  for  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Arthritis  Rheum.  2002  Dec  15;47(6):672-85.

72.Baillet  A,  Vaillant  M,  Guinot  M,  Juvin  R,  Gaudin  P.  Efficacy  of  resistance  exercises  in  rheumatoid  arthritis:  meta-  analysis  of  randomized  controlled  trials.  Rheumatology  (Oxford).  2012  Mar;51(3):519-27.

73.Wessel  J.  The  effectiveness  of  hand  exercises  for  persons  with  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  J  Hand  Ther. 2004  Apr-Jun;17(2):174-80.

74.Baillet  A,  Zeboulon  N,  Gossec  L,  Combescure  C,  Bodin  LA,  Juvin  R,  et  al.  Efficacy  of  cardiorespiratory  aerobic  exercise  in  rheumatoid  arthritis:  meta-analysis  of  randomized  controlled  trials.  Arthritis  Care  Res  (Hoboken).  2010 Jul;62(7):984-92.

75.Hurkmans  E,  Van  Der  Giesen  FJ,  Vliet  Vlieland  TPM,  Schoones  J,  Van  Den  Ende  ECHM.  Home-based  exercise  therapy  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  of  Systematic  Reviews.  2009(2).

76.Hurkmans  E,  van  der  Giesen  FJ,  Vliet  Vlieland  TP,  Schoones  J,  Van  den  Ende  EC.  Dynamic  exercise  programs (aerobic  capacity  and/or  muscle  strength  training)  in  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2009(4):CD006853.

77.Cairns  AP,  McVeigh  JG.  A  systematic  review  of  the  effects  of  dynamic  exercise  in  rheumatoid  arthritis.  Rheumatol  Int. 2009  Dec;30(2):147-58.

78.Conn  VS,  Hafdahl  AR,  Minor  MA,  Nielsen  PJ.  Physical  Activity  Interventions  Among  Adults  with  Arthritis:  Meta-  Analysis  of  Outcomes.  Seminars  in  Arthritis  and  Rheumatism.  2008;37(5):307-  16.

79.Hurkmans  EJ,  Jones  A,  Li  LC,  Vliet  Vlieland  TP.  Quality  appraisal  of  clinical  practice  guidelines  on  the  use  of  physiotherapy  in  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Rheumatology  (Oxford).  2011  Oct;50(10):1879-88.

80.Greene  B,  Lim  SS.  The  role  of  physical  therapy  in  management  of  patients  with  osteoarthritis  and  rheumatoid  arthritis. Bulletin  on  the  Rheumatic  Diseases.  2003;52(4).

81.Brosseau  L,  Judd  MG,  Marchand  S,  Robinson  VA,  Tugwell  P,  Wells  G,  et  al.  Transcutaneous  electrical  nerve  stimulation  (TENS)  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis  in  the  hand.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2003(3):CD004377.

82.Robinson  V,  Brosseau  L,  Casimiro  L,  Judd  M,  Shea  B,  Wells  G,  et  al.  Thermotherapy  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2002(2):CD002826.

83.Casimiro  L,  Brosseau  L,  Robinson  V,  Milne  S,  Judd  M,  Well  G,  et  al.  Therapeutic  ultrasound  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2002(3):CD003787.

84.Brosseau  LU,  Pelland  LU,  Casimiro  LY,  Robinson  VI,  Tugwell  PE,  Wells  GE.  Electrical  stimulation  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2002(2):CD003687.

85.Knittle  K,  Maes  S,  de  Gucht  V.  Psychological  interventions  for  rheumatoid  arthritis:  examining  the  role  of  self-regulation  with  a  systematic  review  and  meta-analysis  of  randomized  controlled  trials.  Arthritis  Care  Res  (Hoboken).  2010 Oct;62(10):1460-72.

86.Dissanayake  RK,  Bertouch  JV.  Psychosocial  interventions  as  adjunct  therapy  for  patients  with  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Int  J  Rheum  Dis.  2010  Oct;13(4):324-34.

87.Wolfs  JF,  Kloppenburg  M,  Fehlings  MG,  van  Tulder  MW,  Boers  M,  Peul  WC.  Neurologic  outcome  of  surgical  and  conservative  treatment  of  rheumatoid  cervical  spine  subluxation:  a  systematic  review.  Arthritis  Rheum.  2009  Dec 15;61(12):1743-52.

88.Jacobs  WC,  Clement  DJ,  Wymenga  AB.  Retention  versus  sacrifice  of  the  posterior  cruciate  ligament  in  total  knee  replacement  for  treatment  of  osteoarthritis  and  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2005(4):CD004803.

89.Jacobs  W,  Anderson  P,  Limbeek  J,  Wymenga  A.  Mobile  bearing  vs  fixed  bearing  prostheses  for  total  knee  arthroplasty  for  post-operative  functional  status  in  patients  with  osteoarthritis  and  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2004(2):CD003130.

90.Wang  C,  de  Pablo  P,  Chen  X,  Schmid  C,  McAlindon  T.  Acupuncture  for  pain  relief  in  patients  with  rheumatoid  arthritis: a  systematic  review.  Arthritis  Rheum.  2008  Sep  15;59(9):1249-56.

91.Lee  MS,  Shin  BC,  Ernst  E.  Acupuncture  for  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Rheumatology  (Oxford).  2008 Dec;47(12):1747-53.

92.Casimiro  L,  Barnsley  L,  Brosseau  L,  Milne  S,  Robinson  VA,  Tugwell  P,  et  al.  Acupuncture  and  electroacupuncture  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2005(4):CD003788.

93.Macfarlane  GJ,  El-Metwally  A,  De  Silva  V,  Ernst  E,  Dowds  GL,  Moots  RJ.  Evidence  for  the  efficacy  of  complementary  and  alternative  medicines  in  the  management  of  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Rheumatology  (Oxford).  2011 Sep;50(9):1672-  83.

94.Haaz  S,  Bartlett  SJ.  Yoga  for  Arthritis:  A  Scoping  Review.  Rheumatic  Disease  Clinics  of  North  America.  2011;37(1):33-46.

95.Ernst  E,  Posadzki  P.  Complementary  and  alternative  medicine  for  rheumatoid  arthritis  and  osteoarthritis:  an  overview  of  systematic  reviews.  Curr  Pain  Headache  Rep.  2011  Dec;15(6):431-7.

96.Cameron  M,  Gagnier  JJ,  Chrubasik  S.  Herbal  therapy  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2011(2):CD002948.

97.Lee  MS,  Pittler  MH,  Ernst  E.  Tai  chi  for  rheumatoid  arthritis:  Systematic  review.  Rheumatology.  2007;46(11):1648-51.

98.Park  J,  Ernst  E.  Ayurvedic  medicine  for  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Semin  Arthritis  Rheum.  2005 Apr;34(5):705-13.

99.Christie  A,  Fongen  C.  Tai  Chi  may  be  safe  through  ineffective  for  rheumatoid  arthritis:  Commentary.  Australian  Journal  of  Physiotherapy.  2005;51(4):267.

100.Brosseau  L,  Robinson  V,  Wells  G,  Debie  R,  Gam  A,  Harman  K,  et  al.  Low  level  laser  therapy  (Classes  I,  II  and  III)  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2005(4):CD002049.

101.Han  A,  Robinson  V,  Judd  M,  Taixiang  W,  Wells  G,  Tugwell  P.  Tai  chi  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2004(3):CD004849.

102.Brien  S,  Lachance  L,  Lewith  GT.  Are  the  therapeutic  effects  of  homeopathy  attributed  to  the  consultation,  the  homeopathic  remedy,  or  both?  A  protocol  for  a  future  exploratory  feasibility  trial  in  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Journal  of  Alternative  and  Complementary  Medicine.  2004;10(3):499-502.

103.Verhagen  AP,  Bierma-Zeinstra  SM,  Cardoso  JR,  de  Bie  RA,  Boers  M,  de  Vet  HC.  Balneotherapy  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2003(4):CD000518.

104.Walach  H.  Homeopathy  in  rheumatoid  arthritis  –  No  evidence  for  its  superiority  to  placebo.  Forschende Komplementarmedizin  und  Klassische  Naturheilkunde.  2002;9(6):363-5.

105.van  der  Zant  FM,  Boer  RO,  Moolenburgh  JD,  Jahangier  ZN,  Bijlsma  HJWJ,  Jacobs  HJWG.  Radiation  synovectomy  with  90yttrium,  186rhenium  and  169erbium:  A  systematic  literature  review    ith  meta-analyses.  Clinical  and  Experimental  Rheumatology.  2009;27(1):130-9.

106.Kampen  WU,  Voth  M,  Pinkert  J,  Krause  A.  Therapeutic  status  of  radiosynoviorthesis  of  the  knee  with  yttrium  [90Y] colloid  in  rheumatoid  arthritis  and  related  indications.  Rheumatology.  2007;46(1):16-24.

107.Hagen  KB,  Byfuglien  MG,  Falzon  L,  Olsen  SU,  Smedslund  G.  Dietary  interventions  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2009(1):CD006400.

108.Smolen  JS,  Landewe  R,  Breedveld  FC,  Dougados  M,  Emery  P,  Gaujoux-Viala  C,  et  al.  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with  synthetic  and  biological  disease-modifying  antirheumatic  drugs.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Jun;69(6):964-75.

109.Furst  DE,  Keystone  EC,  Braun  J,  Breedveld  FC,  Burmester  GR,  De  Benedetti  F,  et  al.  Updated  consensus  statement  on  biological  agents  for  the  treatment  of  rheumatic  diseases,  2011.  Ann  Rheum  Dis.  2012  Apr;71  Suppl  2:i2-45.

110.Schoels  M,  Wong  J,  Scott  DL,  Zink  A,  Richards  P,    Landewe  R,  et  al.  Economic  aspects  of  treatment  options  in  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  literature  review  informing  the  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Jun;69(6):995-1003.

111.Hazlewood  GS,  Barnabe  CCM,  Tomlinson  GA,  Marshall  D,  Bombardier  C.  The  comparative  efficacy  and  toxicity  of  initial  disease-modifying  anti-rheumatic  drug  choices  for  patients  with  moderate-  severe  early  rheumatoid  arthritis:  A  bayesian  network  metaanalysis.  Arthritis  and  Rheumatism.  2011;63(10).

112.Fitzpatrick  R,  Buchan  S.  Optimising  methotrexate  therapy  and  reducing  total  treatment  costs  in  rheumatoid  arthritis. Rheumatology.  2011;50:iii66.

113.Kuriya  B,  Arkema  EV,  Bykerk  VP,  Keystone  EC.  Efficacy  of  initial  methotrexate  monotherapy  versus  combination  therapy  with  a  biological  agent  in  early  rheumatoid  arthritis:  A  metaanalysis  of  clinical  and  radiographic  remission.  Annals  of  the  Rheumatic  Diseases.  2010;69(7):1298-304.

114.Knevel  R,  Schoels  M,  Huizinga  TW,  Aletaha  D,  Burmester  GR,  Combe  B,  et  al.  Current  evidence  for  a  strategic  approach  to  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with  disease-modifying  antirheumatic  drugs:  a  systematic  literature  review  informing  the  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2010 Jun;69(6):987-94.

115.Katchamart  W,  Trudeau  J,  Phumethum  V,  Bombardier  C.  Methotrexate  monotherapy  versus  methotrexate  combination  therapy  with  non-biologic  disease  modifying  anti-rheumatic  drugs  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2010(4):CD008495.

116.Deighton  C,  O'Mahony  R,  Tosh  J,  Turner  C,  Rudolf  M.  Management  of  rheumatoid  arthritis:  summary  of  NICE guidance.  BMJ.  2009;338:b702.

117.Launois  R,  Le  Moine  JG,  Huynh  TMT.  Mixed  treatment  comparison,  cost-effectiveness  analysis  and  budget  impact  model  in  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis  after  failure  of  conventional  DMARD  therapy  using  comprehensive  bayesian  decision  analytical  modelling.  Value  in  Health.  2012;15(4):A50.

118.Katchamart  W,  Bombardier  C.  Systematic  monitoring  of  disease  activity  using  an  outcome  measure  improves  outcomes  in  rheumatoid  arthritis.  J  Rheumatol.  2010  Jul;37(7):1411-5.

119.Rubbert-Roth  A,  Finckh  A.  Treatment  options  in  patients  with  rheumatoid  arthritis  failing  initial  TNF  inhibitor  therapy:  a  critical  review.  Arthritis  Res  Ther.  2009;11  Suppl  1:S1.

120.Emery  P.  Optimizing  outcomes  in  patients  with  rheumatoid  arthritis  and  an  inadequate  response  to  anti-TNF treatment.  Rheumatology  (Oxford).  2012  Jul;51  Suppl  5:v22-30.

121.Gaujoux-Viala  C,  Smolen  JS,  Landewe  R,  Dougados  M,  Kvien  TK,  Mola  EM,  et  al.  Current  evidence  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with  synthetic  disease-modifying  antirheumatic  drugs:  a  systematic  literature  review  informing  the  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2010 Jun;69(6):1004-9.

122.Smolen  JS,  Emery  P,  Kalden  JR,  Van  Riel  PLCM,  Dougados  M,  Strand  CV,  et  al.  The  efficacy  of  leflunomide  monotherapy  in  rheumatoid  arthritis:  Towards  the  goals  of  disease  modifying  antirheumatic  drug  therapy.  Journal  of  Rheumatology.  2004;31(7  SUPPL.  1):13-20.

123.Osiri  M,  Shea  B,  Robinson  V,  Suarez-Almazor  M,  Strand  V,  Tugwell  P,  et  al.  Leflunomide  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2003(1):CD002047.

124.Suarez-Almazor  ME,  Belseck  E,  Shea  B,  Wells  G, Tugwell  P.  Methotrexate  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(2):CD000957.

125.Miehle  W,  Tomiak  C.  Fixed  sequential  supplementation  with  folic  acid  during  methotrexate  therapy.  Aktuelle Rheumatologie.  2005;30(4):254-65.

126.Morgan  SL,  Baggott  JE.  Folate  supplementation  during  Methotrexate  therapy  for  rheumatoid  arthritis.  Clinical  and Experimental  Rheumatology.  2010;28(5  SUPPL.  61):S102-S9.

127.Ortiz  Z,  Shea  B,  Suarez  Almazor  M,  Moher  D,  Wells  G,  Tugwell  P.  Folic  acid  and  folinic  acid  for  reducing  side  effects  in  patients  receiving  methotrexate  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(2):CD000951.

128.Suarez-Almazor  ME,  Belseck  E,  Shea  B,  Wells  G,  Tugwell  P.  Sulfasalazine  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2000(2):CD000958.

129.Suarez-Almazor  ME,  Belseck  E,  Shea  B,  Homik  J,  Wells  G,  Tugwell  P.  Antimalarials  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(4):CD000959.

130.Scott  DL.  Biologics-based  therapy  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  Clinical  Pharmacology  and  Therapeutics. 2012;91(1):30-43.

131.Leff  L.  Emerging  new  therapies  in  rheumatoid  arthritis:  What's  next  for  the  patient?  Journal  of  Infusion  Nursing. 2006;29(6):326-37.

132.Chauffier  K,  Salliot  C,  Berenbaum  F,  Sellam  J.  Effect  of  biotherapies  on  fatigue  in  rheumatoid  arthritis:  A  systematic  review  of  the  literature  and  meta-analysis.  Rheumatology.  2012;51(1):60-8.

133.Ruiz  Garcia  V,  Jobanputra  P,  Burls  A,  Cabello  JB,  Galvez  Munoz  JG,  Saiz  Cuenca  ES,  et  al.  Certolizumab  pegol (CDP870)  for  rheumatoid  arthritis  in  adults.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2011(2):CD007649.

134.Singh  JA,  Noorbaloochi  S,  Singh  G.  Golimumab  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2010(1):CD008341.

135.Donahue  KE,  Jonas  DE,  Hansen  RA,  Roubey  R,  Jonas  B,  Lux  LJ,  et  al.  Drug  Therapy  for  Rheumatoid  Arthritis  in Adults:  An  Update  [Internet].  Comparative  Effectiveness  Reviews.  2012  Apr;55.

136.Brodszky  V.  Efficacy  of  the  biological  treatments  based  on  ACR70  response  in  rheumatoid  arthritis:  Indirect  comparison  and  meta-regression  using  Bayes-model.  Orvosi  Hetilap.  2011;152(23):919-28.

137.Pentek  M,  Gulacsi  L,  Ersek  K,  Baji  P,  Boncz  I,  Orlewska  E,  et  al.  Comparison  of  recently  registered  biological  drugs  with  available  therapies  in  rheumatoid  arthritis:  Methodological  issues  to  consider  for  meta-analysis.  Value  in  Health.

2010;13(7):A303.  138.Singh  JA,  Christensen  R,  Wells  GA,  Suarez-Almazor  ME,  Buchbinder  R,  Lopez-Olivo  MA,  et  al.  Biologics  for  rheumatoid  arthritis:  an  overview  of  Cochrane  reviews.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2009(4):CD007848.

139.Orme  ME,  Fotheringham  I,  Mitchell  SA,  Spurden  D,  Bird  A.  Systematic  review  and  network  meta-analysis  of combination  therapy  for  methotrexate-experienced,  rheumatoid  arthritis  patients:  Analysis  of  american  college  of  rheumatology  criteria  scores  20,  50  and  70.  Arthritis  and  Rheumatism.  2011;63(10).

140.Cormier  H,  Barnetche  T,  Schaeverbeke  T.  The  risk  of  serious  infection  with  and  without  anti-tnf  therapy  in  rheumatoid  arthritis  and  ankylosing  spondylitis:  A  meta-analysis.  Arthritis  and  Rheumatism.  2011;63(10).

141.Nam  JL,  Winthrop  KL,  van  Vollenhoven  RF,  Pavelka  K,  Valesini  G,  Hensor  EM,  et  al.  Current  evidence  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with  biological  disease-modifying  antirheumatic  drugs:  a  systematic  literature  review  informing  the  EULAR  recommendations  for  the  management  of  RA.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Jun;69(6):976-86.

142.Bernatsky  S,  Habel  Y,  Rahme  E.  Observational  studies  of  infections  in  rheumatoid  arthritis:  a  metaanalysis  of  tumor  necrosis  factor  antagonists.  J  Rheumatol.  2010  May;37(5):928-31.

143.Mealy  NE,  Bayes  M.  Infliximab.  Drugs  of  the  Future.  2005;30(8):845-6.

144.Cunnane  G,  Doran  M,  Bresnihan  B.  Infections  and  biological  therapy  in  rheumatoid  arthritis.  Best  Practice  and Research:  Clinical  Rheumatology.  2003;17(2):345-63.

145.Turkstra  E,  Ng  SK,  Scuffham  PA.  A  mixed  treatment  comparison  of  the  short-term  efficacy  of  biologic  disease  modifying  anti-rheumatic  drugs  in  established  rheumatoid  arthritis.  Curr  Med  Res  Opin.  2011  Oct;27(10):1885-97.

146.Singh  JA,  Wells  GA,  Christensen  R,  Tanjong  Ghogomu  E,  Maxwell  L,  Macdonald  JK,  et  al.  Adverse  effects  of  biologics:  a  network  meta-analysis  and  Cochrane  overview.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2011(2):CD008794.

147.Devine  EB,  Alfonso-Cristancho  R,  Sullivan  SD.  Effectiveness  of  biologic  therapies  for  rheumatoid  arthritis:  an  indirect comparisons  approach.  Pharmacotherapy.  2011  Jan;31(1):39-51.

148.Malottki  K,  Barton  P,  Tsourapas  A,  Uthman  AO,  Liu  Z,  Routh  K,  et  al.  Adalimumab,  etanercept,  infiximab,  rituximab  and  abatacept  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis  after  the  failure  of  a  tumour  necrosis  factor  inhibitor:  A  systematic  review  and  economic  evaluation.  Health  Technology  Assessment.  2011;15(14):1-300.

149.Mercer  LK,  Galloway  JB,  Low  ASL,  Watson  KD,  Lunt  M,  Dixon  WG.  The  risk  of  solid  cancer  in  patients  receiving  antitumour  necrosis  factor  therapy  for  rheumatoid  arthritis  for  up  to  5  years:  Results  from  the  british  society  for  rheumatology  biologics  register.  Arthritis  and  Rheumatism.  2011;63(10).

150.Novikova  DS,  Popkova  TV,  Nasonov  EL.  The  effect  of  anti-B-cell  therapy  on  the  development  of  atherosclerosis  in  patients  with  rheumatoid  arthritis.  Current  Pharmaceutical  Design.  2012;18(11):1512-8.

151.Maxwell  L,  Singh  JA.  Abatacept  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2009(4):CD007277.

152.Parchamazad  P,  Ghazvini  P,  Honeywell  M,  Treadwell  P.  Abatacept  (CTLA4-Ig,  Orencia):  An  investigational  biological  compound  for  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis.  P  and  T.  2005;30(11):633-8+43+69.

153.Singh  JA,  Beg  S,  Lopez-Olivo  MA.  Tocilizumab  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev. 2010(7):CD008331.

154.Nishimoto  N,  Ito  K,  Takagi  N.  Safety  and  efficacy  profiles  of  tocilizumab  monotherapy  in  Japanese  patients  with  rheumatoid  arthritis:  meta-analysis  of  six  initial  trials  and  five  long-term  extensions.  Mod  Rheumatol.  2010  Jun;20(3):222-32.

155.Mertens  M,  Singh  JA.  Anakinra  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2009(1):CD005121.

156.Clark  P,  Tugwell  P,  Bennet  K,  Bombardier  C,  Shea  B,  Wells  G,  et  al.  Injectable  gold  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(2):CD000520.

157.Suarez-Almazor  ME,  Spooner  CH,  Belseck  E,  Shea  B.  Auranofin  versus  placebo  in  rheumatoid  arthritis.  CochraneDatabase  Syst  Rev.  2000(2):CD002048.

158.Suarez-Almazor  ME,  Spooner  C,  Belseck  E.  Penicillamine  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst Rev.  2000(4):CD001460.

159.Lee  YH,  Woo  JH,  Choi  SJ,  Ji  JD,  Bae  SC,  Song  GG.  Tacrolimus  for  the  treatment  of  active  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review  and  meta-analysis  of  randomized  controlled  trials.  Scand  J  Rheumatol.  2010  Aug;39(4):271-8.

160.Richards  BL,  Whittle  SL,  Buchbinder  R.  Neuromodulators  for  pain  management  in  rheumatoid  arthritis.  CochraneDatabase  Syst  Rev.  2012;1:CD008921.

161.Ichim  TE,  Zheng  X,  Suzuki  M,  Kubo  N,  Zhang  X,  Min  LR,  et  al.  Antigen-specific  therapy  of  rheumatoid  arthritis.  Expert  Opinion  on  Biological  Therapy.  2008;8(2):191-9.

162.Bijlsma  JWJ.  Disease  control  with  glucocorticoid  th  erapy  in  rheumatoid  arthritis.  Rheumatology  (United  Kingdom). 2012;51(SUPPL.4):iv9-iv13.

163.Gorter  SL,  Bijlsma  JW,  Cutolo  M,  Gomez-Reino  J,  Kouloumas  M,  Smolen  JS,  et  al.  Current  evidence  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with  glucocorticoids:  a  systematic  literature  review  informing  the  EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Jun;69(6):1010-4.

164.Dernis  E,  Ruyssen-Witrand  A,  Mouterde  G,  Maillefert  JF,  Tebib  J,  Cantagrel  A,  et  al.  Use  of  glucocorticoids  in  rheumatoid  arthritis  –  Pratical  modalities  of  glucocorticoid  therapy:   Recommendations  for  clinical  practice  based  on  data  from  the  literature  and  expert  opinion.  Joint  Bone  Spine.  2010;77(5):451-7.

165.Kirwan  JR,  Bijlsma  JW,  Boers  M,  Shea  BJ.  Effects  of  glucocorticoids  on  radiological  progression  in  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2007(1):CD006356.

166.Wallen  M,  Gillies  D.  Intra-articular  steroids  and  splints/rest  for  children  with  juvenile  idiopathic  arthritis  and  adults with  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2006(1):CD002824.

167.Gotzsche  PC,  Johansen  HK.  Short-term  low-dose  corticosteroids  vs  placebo  and  nonsteroidal  antiinflammatory  drugs  in  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2004(3):CD000189.

168.Wienecke  T,  Gotzsche  PC.  Paracetamol  versus  nonsteroidal  anti-inflammatory  drugs  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2004(1):CD003789.

169.Radner  H,  Ramiro  S,  Buchbinder  R,  Landewe  RB,  van  der  Heijde  D,  Aletaha  D.  Pain  management  for  inflammatory  arthritis  (rheumatoid  arthritis,  psoriatic  arthritis,  ankylosing  spondylitis  and  other  spondylarthritis)  and  gastrointestinal  or  liver  comorbidity.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2012;1:CD008951.

170.Colebatch  AN,  Marks  JL,  Edwards  CJ.  Safety  of  nonsteroidal  anti-inflammatory  drugs,  including  aspirin  and  paracetamol  (acetaminophen)  in  people  receiving  methotrexate  for  inflammatory  arthritis  (rheumatoid  arthritis,  ankylosing  spondylitis,  psoriatic  arthritis,  other  spondyloarthritis).  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2011(11):CD008872.

171.Garner  S,  Fidan  D,  Frankish  R,  Judd  M,  Shea  B,  Towheed  T,  et  al.  Celecoxib  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2002(4):CD003831.

172.Marks  JL,  Colebatch  AN,  Buchbinder  R,  Edwards  CJ.  Pain  management  for  rheumatoid  arthritis  and  cardiovascular  or  renal  comorbidity.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2011(10):CD008952.

173.Ramiro  S,  Radner  H,  van  der  Heijde  D,  van  Tubergen  A,  Buchbinder  R,  Aletaha  D,  et  al.  Combination  therapy  for  pain  management  in  inflammatory  arthritis  (rheumatoid  arthritis,  ankylosing  spondylitis,  psoriatic  arthritis,  other  spondyloarthritis).  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2011(10):CD008886.

174.Richards  BL,  Whittle  SL,  Buchbinder  R.  Antidepressants  for  pain  management  in  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2011(11):CD008920.

175.Richards  BL,  Whittle  SL,  Buchbinder  R.  Muscle  relaxants  for  pain  management  in  rheumatoid  arthritis.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2012;1:CD008922.

176.Whittle  SL,  Richards  BL,  Husni  E,  Buchbinder  R.  Opioid  therapy  for  treating  rheumatoid  arthritis  pain.  Cochrane Database  Syst  Rev.  2011(11):CD003113.

177.Wells  G,  Haguenauer  D,  Shea  B,  Suarez-Almazor  ME,  Welch  VA,  Tugwell  P.  Cyclosporine  for  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(2):CD001083.

178.Suarez-Almazor  ME,  Spooner  C,  Belseck  E.  Azathioprine  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst Rev.  2000(4):CD001461.

179.Whelan  P,  Atone  J.  Treatment  of  rheumatoid  vasculitis.  UpToDate  [serial  on  the  Internet].  2012.

180.Lake  F.  Interstitial  lung  disease  in  rheumatoid  arthritis.  UpToDate  [serial  on  the  Internet].  2012.

181.Suarez-Almazor  ME,  Belseck  E,  Shea  B,  Wells  G,  Tugwell  P.  Cyclophosphamide  for  treating  rheumatoid  arthritis.  Cochrane  Database  Syst  Rev.  2000(4):CD001157.

182.Li  RHW,  Gebbie  AE,  Wong  RWS,  Ng  EHY,  Glasier  AF,  Ho  PC.  The  use  of  sex  hormones  in  women  with  rheumatological  diseases.  Hong  Kong  Medical  Journal.  2011;17(6):487-91.

183.Farr  SL,  Folger  SG,  Paulen  ME,  Curtis  KM.  Safety  of  contraceptive  methods  for  women  with  rheumatoid  arthritis:  a  systematic  review.  Contraception.  2010;82(1):64-71.

184.Sikora  A.  Efficacy  of  vaccination  in  connective  tissue  diseases:  Systemic  lupus  erythematosus  (SLE)  and  rheumatoid  arthritis  (RA)  –  Review  of  the  literature.  Central-European  Journal  of  Immunology.  2004;29(1):35-8.

185.Bermas  B.  Rheumatoid  arthritis  and  pregnancy.  UpTo-  Date2012.

186.Finckh  A,  Ciurea  A,  Brulhart  L,  Moller  B,  Walker  UA,  Courvoisier  D,  et  al.  Which  subgroup  of  patients  with  rheumatoid  arthritis  benefits  from  switching  to  rituximab  versus  alternative  antitumour  necrosis  factor  (TNF)  agents  after  previous  failure  of  an  anti-  TNF  agent?  Ann  Rheum  Dis.  2010  Feb;69(2):387-93.

187.Hyrich  KL,  Lunt  M,  Watson  KD,  Symmons  DP,  Silman  AJ.  Outcomes  after  switching  from  one  anti-tumor  necrosis  factor  alpha  agent  to  a  second  anti-tumor  necrosis  factor  alpha  agent  in  patients  with  rheumatoid  arthritis:  results  from  a  large  UK  national  cohort  study.  Arthritis  Rheum.  2007  Jan;56(1):13-20.

188.Karlsson  JA,  Kristensen  LE,  Kapetanovic  MC,  Gulfe  A,  Saxne  T,  Geborek  P.  Treatment  response  to  a  second  or  third TNFinhibitor  in  RA:  results  from  the  South  Swedish  Arthritis  Treatment  Group  Register.  Rheumatology  (Oxford).  2008 Apr;47(4):507-13.

189.Smolen  JS,  Kay  J,  Doyle  MK,  Landewe  R,  Matteson  EL,  Wollenhaupt  J,  et  al.  Golimumab  in  patients  with  active  rheumatoid  arthritis  after  treatment  with  tumour  necrosis  factor  alpha  inhibitors  (GO-AFTER  study):  a  multicentre,  randomised,  doubleblind,  placebo-controlled,  phase  III  trial.  Lancet.  2009  Jul  18;374(9685):210-21.

190.Barton  JL,  Criswell  LA,  Kaiser  R,  Chen  YH,  Schillinger  D.  Systematic  review  and  metaanalysis  of  patient  self-report  versus  trained  assessor  joint  counts  in  rheumatoid  arthritis.  Journal  of  Rheumatology.  2009;36(12):2635-41.

191.Ferraz  MB,  Oliveira  LM,  Araujo  PM,  Atra  E,  Tugwell  P.  Crosscultural  reliability  of  the  physical  ability  dimension  of  the  health  assessment  questionnaire.  J  Rheumatol.  1990  Jun;17(6):813-7.

192.Len  C,  Goldenberg  J,  Ferraz  MB,  Hilario  MO,  Oliveira  LM,  Sacchetti  S.  Crosscultural  reliability  of  the  Childhood Health  Assessment  Questionnaire.  J  Rheumatol.  1994  Dec;21(12):2349-52.

193.Venables  P,  Maini  R.  Disease  outcome  and  functional  capacity  in  rheumatoid  arthritis.  UpToDate.  Oct,  2012  ed.

194.Peters  MJ,  Symmons  DP,  McCarey  D,  Dijkmans  BA,  Nicola  P,  Kvien  TK,  et  al.  EULAR  evidence-based  recommendations  for  cardiovascular  risk  management  in  patients  with  rheumatoid  arthritis  and  other  forms  of  inflammatory  arthritis.  Ann  Rheum  Dis.  2010  Feb;69(2):325-31.

APÊNDICE  1

ÍNDICES  COMPOSTOS  DA  ATIVIDADE  DE  DOENÇA  (ICAD)  DAS  28:  Disease  Activity  Score,  28  joints  (0,49  a  9,07)

O  DAS  28  é  um  ICAD  calculado  a  partir  de  quatro  variáveis:

(1)  número  de  articulações  dolorosas  entre  28  pré-estabelecidas  (dolorosas28:  interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (2)  número  de  articulações  edemaciadas  entre  28  pré-  estabelecidas  (edemaciadas28:  interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (3)  velocidade  de  hemossedimentação  –  VHS  ou  velocidade  de  sedimentação  globular  ?  VSG  em  mm/h  e  (4)  Escala  Visual  Analógica  de  Saúde  Global  segundo  o  paciente  (EVAp:  0  a  100  mm).

A  fórmula  do  DAS  28  é:  0,56  x  raiz  quadrada(dolorosas28)  +  0,28  x  raiz  quadrada(edemaciadas28)  +  0,70  x  ln(VHS)  + 0,014  x  EVAp.

SDAI:  Simplified  Disease  Activity  Score  (0,1  a  86)  O  SDAI  é  um  ICAD  calculado  a  partir  de  cinco  variáveis:

(1)  número  de  articulações  dolorosas  entre  28  pré-estabelecidas  (interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (2)  número  de  articulações  edemaciadas  entre  28  pré-estabelecidas  (interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (3)  proteína  C  reativa  (PCR  de

0,1  a  10  mg/dl),  (4)  Escala  Visual  Analógica  de  Atividade  de  Doença  segundo  o  paciente  (EVAp:  0  a  10  cm)  e  (5)  Escala

Visual  Analógica  de  Atividade  de  Doença  segundo  o  médico  (EVAm:  0  a  10  cm).  A  fórmula  do  SDAI  é:  dolorosas28  +  edemaciadas28  +  PCR  +  EVAp  +  EVAm.  CDAI:  Clinical  Disease  Activity  Score  (0  a  76)

O  CDAI  é  um  ICAD  calculado  a  partir  de  quatro  variáveis:

(1)  número  de  articulações  dolorosas  entre  28  pré-estabelecidas  (interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (2)  número  de  articulações  edemaciadas  entre  28  pré-estabelecidas  (interfalangianas  proximais,  metacarpofalangianas,  punhos,  cotovelos,  ombros  e  joelhos),  (3)  Escala  Visual  Analógica  de Atividade  de  Doença  segundo  o  paciente  (EVAp:  0  a  10  cm)  e  (4)  Escala  Visual  Analógica  de  Atividade  de  Doença  segundo  o  médico  (EVAm:  0  a  10  cm).

A  fórmula  do  CDAI  é:  dolorosas28  +  edemaciadas28  +  EVAp  +  EVAm.

APÊNDICE  2

AVALIAÇÃO  DE  CAPACIDADE  FUNCIONAL  Health  Assessment  Questionnaire  –  HAQ  (0  a  3)

 Avaliação  dos  Escores  do  HAQ:

média  aritmética  dos  maiores  escores  de  cada  componente

A  fórmula  do  HAQ  é  calculada  a  partir  dos  maiores  escores  de  cada  componente:  somatório  dos  maiores  escores  de  cada  componente  (o  maior  escore  do  componente  1  mais  o  maior  escore  do  componente  2  mais  o  maior  escore  do  componente  3  mais  o  maior  escore  do  componente  4  mais  o  maior  escore  do  componente  5  mais  o  maior  escore  do  componente  6  mais  o  maior  escore  do  componente  7  mais  o  maior  escore  do  componente  8)  dividido  por  8.  Childhood  Assessment  Questionnaire  –  CHAQ  (0  a  3)

Avaliação  dos  Escores  do  CHAQ:

média  aritmética  dos  maiores  escores  de  cada  componente

A  fórmula  do  CHAQ  é  calculada  a  partir  dos  maiores  escores  de  cada  componente:  somatório  dos  maiores  escores  de  cada  componente  (o  maior  escore  do  componente  1  mais  o  maior  escore  do  componente  2  mais  o  maior  escore  do  componente  3  mais  o  maior  escore  do  componente  4  mais  o  maior  escore  do  componente  5  mais  o  maior  escore  do  componente  6  mais  o  maior  escore  do  componente  7  mais  o  maior  escore  do  componente  8)  dividido  por  8.

TERMO  DE  ESCLARECIMENTO  E  RESPONSABILIDADE

Naproxeno,  Cloroquina,  Hidroxicloroquina,  Sulfassalazina,  Metotrexato,  Azatioprina,  Ciclosporina,  Leflunomida,  Metilprednisolona,  Adalimumabe,  Certolizumabe  Pegol,  Etanercepte,  Infliximabe,  Golimumabe,  Abatacepte,  Rituximabe  e  Tocilizumabe.

Eu,                                                                  (nome  do(a)  paciente),  declaro  ter  sido  informado(a)  claramente  sobre  benefícios,  riscos,  contraindicações  e  principais  efeitos  adversos  relacionados  ao  uso  de  naproxeno,  cloroquina,  hidroxicloroquina,  sulfassalazina,  metotrexato,  azatioprina,  ciclosporina,  leflunomida,  metilprednisolona,  adalimumabe,  certolizumabe  pegol,  etanercepte,  infliximabe,  golimumabe,  abatacepte,  rituximabe  e  tocilizumabe,  indicados  para  o  tratamento  da  artrite reumatoide.

Os  termos  médicos  foram  explicados  e  todas  as  dúvidas  foram  esclarecidas  pelo  médico                  (nome  do  médico  que  prescreve).

Expresso  também  minha  concordância  e  espontânea  vontade  em  submeter-me  ao  referido  tratamento,  assumindo  a  responsabilidade  e  os  riscos  pelos  eventuais  efeitos  indesejáveis.  Assim,  declaro  que  fui  claramente  informado(a)  de  que  o(s)  medicamento(s)  que  passo  a  receber  pode(m)  trazer  os  seguintes  benefícios:

–  prevenção  das  complicações  da  doença;

–  controle  da  atividade  da  doença;

–  melhora  da  capacidade  de  realizar  atividades  funcionais;

–  melhora  da  qualidade  de  vida.

Fui  também  claramente  informado(a)  a  respeito  das  seguintes  contraindicações,  potenciais  efeitos  colaterais  e  riscos:

–  os  riscos  na  gestação  e  na  amamentação  já  são  conhecidos; portanto,  caso  engravide,  devo  avisar  imediatamente  o  médico;

–  medicamentos  classificados  na  gestação  como  categoria  B  (estudos  em  animais  não  mostraram  anormalidades  nos  descendentes,  porém  não  há  estudos  em  humanos;  risco  para  o  bebê  muito  improvável): infliximabe,  etanercepte,  adalimumabe  e  sulfassalazina  (no  primeiro  trimestre);

–  medicamentos  classificados  na  gestação  como  categoria  C  (estudos  em  animais  mostraram  anormalidades  nos  descendentes,  porém  não  há  estudos  em  humanos;  o  risco  para  o  bebê  não  pode  ser  descartado,  mas  um  benefício  potencial  pode  ser  maior  do  que  os  riscos):  cloroquina,  hidroxicloroquina,  ciclosporina,  metilprednisolona,  abatacepte,  rituximabe,  tocilizumabe,  golimumabe;

–  medicamento  classificado  na  gestação  como  categoria  D  (há  evidências  de  riscos  ao  feto,  mas  um  benefício  potencial  pode  ser  maior  do  que  os  riscos)  sulfassalazina  (no  terceiro  trimestre)  e  azatioprina;

–  medicamentos  classificados  na  gestação  como  categoria  X  (estudos  em  animais  ou  em  humanos  claramente monstraram  risco  para  o  bebê  que  suplantam  quaisquer  potenciais  benefícios,  sendo  contraindicados  na  gestação): leflunomida  e  metotrexato;

–  efeitos  adversos  do  naproxeno:  dor  abdominal,  sede,  constipação,  diarreia,  dispneia,  náuseas,  estomatite,  azia,  sonolência,  vertigens,  enxaquecas,  tontura,  erupções  cutâneas,  prurido,  sudorese,  ocorrência  de  distúrbios  auditivos  e  visuais,  palpitações,  edemas,  dispepsia  e  púrpura;

–  efeitos  adversos  da  azatioprina:  diminuição  das  células  brancas,  vermelhas  e  plaquetas  do  sangue,  náuseas,  vômitos,

diarreia,  dor  abdominal,  fezes  com  sangue,  problemas  no  fígado,  febre,  calafrios,  diminuição  de  apetite,  vermelhidão  de  pele,  perda  de  cabelo,  aftas,  dores  nas  juntas,  problemas  nos  olhos  (retinopatia),  falta  de  ar,  pressão  baixa;

–  efeitos  adversos  de  cloroquina  e  hidroxicloroquina:  distúrbios  visuais  com  visão  borrada  e  fotofobia,  edema  macular,  pigmentação  anormal,  retinopatia,  atrofia  do  disco  óptico,  escotomas,  diminuição  da  acuidade  visual  e  nistagmo;  outras  reações:  problemas  emocionais,  dores  de  cabeça,  tonturas,  movimentos  involuntários,  cansaço,  branqueamento  e  queda  de  cabelos,  mudanças  da  cor  da  pele  e  alergias  leves  a  graves,  náuseas,  vômitos,  perda  de  apetite,  desconforto  abdominal,  diarreia,  parada  na  produção  de  sangue  pela  medula  óssea  (anemia  aplásica),  parada  na  produção  de células  brancas  pela  medula  óssea  (agranulocitose),  diminuição  de  células  brancas  do  sangue  e  de  plaquetas,  destruição  das  células  do  sangue  (hemólise);

reações  raras:  miopatia,  paralisia,  zumbido  e  surdez;

–  efeitos  adversos  da  sulfassalazina:  dores  de  cabeça,  aumento  da  sensibilidade  aos  raios  solares,  alergias  de  pele  graves,  dores  abdominais,  náuseas,  vômitos,  perda  de  apetite,  diarreia,  hepatite,  dificuldade  para  engolir,  diminuição  do  número  dos  glóbulos  brancos  no  sangue,  parada  na  produção  de  sangue  pela  medula  óssea  (anemia  aplásica),  anemia  por  destruição  aumentada  dos  glóbulos  vermelhos  do  sangue  (anemia  hemolítica),  diminuição  do  número  de  plaquetas  no  sangue,  falta  de  ar  associada  a  tosse  e  febre  (pneumonite  intersticial),  dores  articulares,  cansaço  e  reações  alérgicas;

–  efeitos  adversos  da  ciclosporina:  disfunção  renal,  tremores,  aumento  da  quantidade  de  pelos  no  corpo,  pressão  alta,  hipertrofia  gengival,  aumento  dos  níveis  de  colesterol  e  triglicerídios,  formigamentos,  dor  no  peito,  infarto  do  miocárdio,  batimentos  rápidos  do  coração,  convulsões,  confusão,  ansiedade,  depressão,  fraqueza,  dores  de  cabeça,  unhas  e  cabelos  quebradiços,  coceira,  espinhas,  náusea,  vômitos,  perda  de  apetite,  gastrite,  úlcera  péptica,  soluços,  inflamação  na  boca,  dificuldade  para  engolir,  hemorragias,  inflamação  do  pâncreas,  prisão  de  ventre,  desconforto  abdominal,  síndrome  hemolíticourêmica,  diminuição  das  células  brancas  do  sangue,  linfoma,  calorões,  hiperpotassemia,  hipomagnesemia,  hiperuricemia,  toxicidade  para  os  músculos,  disfunção  respiratória,  sensibilidade  aumentada  a  temperatura  e  reações  alérgicas,  toxicidade  renal  e  hepática  e  ginecomastia;

–  efeitos  adversos  da  metiprednisolona:  retenção  de  líquidos,  aumento  da  pressão  arterial,  problemas  no  coração,  fraqueza  nos  músculos,  problema  nos  ossos  (osteoporose),  problemas  de  estômago  (úlceras),  inflamação  do  pâncreas  (pancreatite),  dificuldade  de  cicatrização  de  feridas,  pele  fina  e  frágil,  irregularidades  na  menstruação,  e  manifestação  de  diabetes  melito;

–  efeitos  adversos  do  metotrexato:  convulsões,  encefalopatia,  febre,  calafrios,  sonolência,  queda  de  cabelo,  espinhas,  furúnculos,  alergias  de  pele  leves  a  graves,  sensibilidade  à  luz,  alterações  da  pigmentação  da  pele  e  de  mucosas,  náuseas,  vômitos,  perda  de  apetite,  inflamação  da  boca,  úlceras  de  trato  gastrointestinal,  hepatite,  cirrose  e  necrose  hepática,  diminuição  das  células  brancas  do  sangue  e  das  plaquetas,  insuficiência  renal,  fibrose  pulmonar  e  diminuição  das  defesas  imunológicas  do  organismo  com  ocorrência  de  infecções;

–  efeitos  adversos  da  leflunomida:  pressão  alta,  dor  no  peito,  palpitações,  aumento  do  número  de  batimentos  do  coração,  vasculite,  varizes,  edema,  infeccções  respiratórias,  sangramento  nasal,  diarreia,  hepatite,  náuseas,  vômitos,  perda  de apetite,  gastrite,  gastroenterite,  dor  abdominal,  azia,  gazes,  ulcerações  na  boca,  pedra  na  vesícula,  prisão  de  ventre,  desconforto  abdominal,  sangramento  nas  fezes,  candidíase  oral,  aumento  das  glândulas  salivares,  boca  seca,  alterações  dentárias,  distúrbios  do  paladar,  infecções  do  trato  geniturinário,  ansiedade,  depressão,  fraqueza,  dores  de  cabeça,  tonturas,  febre,  sonolência,  distúrbios  do  sono,  formigamentos,  alteração  da  cor  e  queda  de  cabelo,  alergias  de  pele,  coceira,  pele  seca,  espinhas,  hematomas,  alterações  das  unhas,  alterações  da  cor  da  pele,  úlceras  de  pele,  hipopotassemia,  diabetes  melito,  hiperlipidemia,  hipertireoidismo,  desordens  menstruais,  dores  pelo  corpo,  alteração  da  visão,  anemia,  infecções  e  alteração  da  voz;

–  efeitos  adversos  de  adalimumabe,  etanercepte,  infliximabe,  certolizumabe  pegol  e  golimumabe:  reações  no  local  da  aplicação  da  injeção  como  dor  e  coceiras,  dor  de  cabeça,  tosse,  náuseas,  vômitos,  febre,  cansaço,  alteração  na  pressão  arterial;  reações  mais  graves:

infecções  oportunísticas  fúngicas  e  bacterianas  do  trato  respiratório  superior,  como  faringite,  rinite,  laringite,  tuberculose,  histoplasmose,  aspergilose  e  nocardiose,  podendo,  em  casos  raros,  ser  fatal;

–  efeitos  adversos  de  abatacepte  e  rituximabe:  reações  no  local  da  aplicação  da  injeção  ou  reações  alérgicas  durante  ou  após  a  infusão,  dor  de  cabeça,  nasofaringite,  enjoos  e  risco  aumentado  a  uma  variedade  de  infecções,  como  herpes-  zóster,  infecção  urinária,  gripe,  pneumonia,  bronquite  e  infecção  localizada.  A  tuberculose  pode  ser  reativada  ou  iniciada  com  o  uso  do  medicamento  e  aumento  de  risco  para  alguns  tipos  de  câncer  (abatacepte).  O  vírus  da  hepatite  B  pode ser  reativado  (rituximabe);

–  efeitos  adversos  do  tocilizumabe:  reações  no  local  da  aplicação  da  injeção  e  durante  a  infusão,  alergias,  coceira,  urticária,  dor  de  cabeça,  tonturas,  aumento  da  pressão  sanguínea,  tosse,  falta  de  ar,  feridas  na  boca,  aftas,  dor  abdominal  e  risco  aumentado  a  uma  variedade  de  infecções,  como  infecções  de  vias  aéreas  superiores,  celulite,  herpes  simples  e  herpes-zóster,  alterações  nos  exames  laboratoriais  (aumento  das  enzimas  do  fígado,  bilirrubinas,  aumento  do  colesterol  e  triglicerídios);

–  alguns  medicamentos  biológicos  aumentam  o  risco  de  tuberculose,  devendo  ser  realizada  antes  do  início  do  tratamento pesquisa  de  infecção  ativa  ou  de  tuberculose  latente,  para  tratamento  apropriado;

–  medicamentos  contraindicados  em  casos  de  hipersensibilidade  (alergia)  aos  fármacos  ou  aos  componentes  da  fórmula;

–  o  risco  de  ocorrência  de  efeitos  adversos  aumenta  com  a  superdosagem.

Estou  ciente  de  que  este(s)  medicamento(s)  somente  pode(m)  ser  utilizado(s)  por  mim,  comprometendo-me  a  devolvê-  lo(s)  caso  não  queira  ou  não  possa  utilizá-lo(s)  ou  se  o  tratamento  for  interrompido.

Sei  também  que  continuarei  a  ser  atendido(a)  inclusive  em  caso  de  desistir  da  usar  o(s)  medicamento(s).

Autorizo  o  Ministério  da  Saúde  e  as  Secretarias  de  Saúde  a  fazerem  uso  de  informações  relativas  ao  meu  tratamento,  desde  que  assegurado  o  anonimato.

(  )  Sim  (  )  Não

Meu  tratamento  constará  de  um  ou  mais  dos  seguintes  medicamentos:  (  )  naproxeno

(  )  cloroquina

(  )  hidroxicloroquina

(  )  sulfassalazina

(  )  metotrexato

(  )  azatioprina

(  )  ciclosporina

(  )  leflunomida

(  )  metilprednisolona

(  )  adalimumabe

(  )  certolizumabe  pegol

(  )  etanercepte

(  )  infliximabe

(  )  golimumabe

(  )  abatacepte

(  )  rituximabe

(  )  tocilizumabe